Abstract FR:

La xénotransplantation est une solution envisagée pour s'opposer à la carence en greffons d'origine humaine. Le porc est actuellement considéré comme le meilleur animal donneur d'organes. Toutefois, il appartient à une espèce phylogénétiquement très éloignée de l'homme et la greffe d'organes de porc chez un primate est constamment suivie par un rejet xénogénique évoluant en trois phases : suraigue͏̈, aigue͏̈ vasculaire puis cellulaire qui conduisent toutes à la destruction du greffon. Le but de notre travail a été de tester quatre transgènes dont l'expression par le greffon est susceptible de protéger contre le rejet xénogénique. Les cellules endothéliales étant les principales cibles du rejet, une lignée de cellules endothéliales porcines a été produite par immortalisation de cellules en cultures primaires avec l'antigène T de SV40. Cette lignée dénommée PAEC(11), constitue un outil utile aux travaux sur les mécanismes et la prévention du rejet xénogénique car elle conserve les caractéristiques phénotypiques des cultures primaires et elle peut être transfectée. L'expression des transgènes devant être forte et ubiquitaire pour assurer la meilleure protection possible, un vecteur comportant la séquence isolatrice 5'HS4 de la LCR de la ß globine de poulet associée au promoteur EF1a a été construit. Il a permis l'obtention de lapins transgéniques exprimant fortement et, dans tous les tissus testés, les ADNc du DAF et du CD59 humains. Le rôle de l'Hypodermine A, sérine estérase d'origine parasitaire dégradant le complément humain en fragments non physiologiques, a été évalué dans la prévention du rejet surgaigu. Nous avons montré que l'Hypodermine A pouvait être exprimée par des cellules de mammifères. Elle diminue alors significativement le dépôt des fractions du complément humain à la surface des cellules cibles ainsi que la lyse dépendante du complément. Ces résultats devraient conduire à associer l'Hypodermine A aux autres transgènes DAF et CD59 dans la production de porcs transgéniques. Afin de prévenir le rejet cellulaire faisant suite au rejet suraigu, le rôle du ligand de Fas a été évalué. Cette molécule prévient très efficacement le rejet allogénique des thyroi͏̈des de souris H-2k greffées chez des souris H-2b, en revanche elle ne permet pas de prévenir le rejet xénogénique de thyroi͏̈des de souris H-2k greffées chez des rats Lewis. Ce résultat suggère que la phase cellulaire du rejet xénogénique est plus sévère que celle du rejet allogénique et qu'elle met en jeu des mécanismes différents.