Abstract FR:

L'anomalie cytogénétique acquise consistant en un chromosome X isodicentrique [idic(X)(q13)] est associée chez des femmes âgées soit à une leucémie myéloi͏̈de aigue͏̈ (AML) soit à un syndrome myélodysplasique (MDS), souvent accompagnées d'une anémie sidéroblasique. L'existence d'autres anomalies cytogénétiques acquises impliquant Xq13 et associées à la MDS/AML, et l'identification d'un locus en Xq13 associé à une anémie sidéroblastique héréditaire, suggèrent fortement l'implication dans ces maladies myéloi͏̈des d'au moins un gène localisé en Xq13. Une étude précédente a permis de localiser, chez des patientes souffrant de myélodysplasie, les points de cassure de deux chromosomes idic(X)(q13) acquis dans une région de 450 kb proximale au gène XIST. Cette thèse décrit l'élaboration d'un contig de cosmides, PACs et BACs couvrant la région d'intérêt sur 1Mb et la caractérisation approfondie de cette région par séquençage à grande échelle et fibre-FISH. Une concentration exceptionnellement forte d'éléments répétitifs (LINE) et de nombreuses duplications ont été mises en évidence dans cette région génomique très complexe et pourraient expliquer l'instabilité génomique sous-jacente responsable de la formation itérative du chromosome isodicentrique Xq13. Le séquençage complet de la région a permis la localisation de plusieurs gènes et pseudogènes (PHKA1, NAP1L2, HDAC8, PABPP1&2, MAGE) de séquences exprimées et d'un marqueur polymorphe octanucléotidique qui coségrège avec la maladie dans deux familles souffrant d'anémie sidéroblastique. Les analyses réalisées par FISH sur les chromosomes en métaphase de six patientes idic(X)(q13)/MDS ou AML en utilisant comme sondes les clones du contig ont montré que tous les points de cassure étaient situés dans un intervalle couvert entièrement par un BAC. L'analyse de la séquence du BAC a permis le clonage d'un gène dont l'expression est probablement pertubée par l'anomalie génétique. Etant donné qu'il s'agit de la seule séquence exprimée identifiée dans la région des points de cassure, celle-ci représente un excellent gène candidat pour les troubles hématopoi͏̈étiques associés à une anomalie en Xq13. La confirmation de cette hypothèse pourrait par ailleurs contribuer à une meilleure compréhension du mécanisme moléculaire complexe menant au syndrome myélodysplasique et à la leucémie myéloi͏̈de aigue͏̈.