Abstract FR:

Les travaux presentes dans cette these portent sur l'etude structurale des bases de la reconnaissance entre anticorps et antigene dans le systeme d'anticorps monoclonaux anti-cyclosporine. La cyclosporine a (csa) est un peptide cyclique de onze residus utilise comme drogue immunosuppressive dans les traitements de prevention de rejet de greffe d'organes et dans les traitements de maladies autoimmunes. Initialement, seule la structure de la csa determinee dans des solvants apolaires etait connue et a ete utilisee comme modele pour des syntheses d'analogues structuraux. Ce travail a permis d'etablir la premiere structure d'un fab a grande boucle hypervariable h3 dans sa forme libre et complexee. Des cristaux ont ete obtenus pour les complexes entre les fab r45-45-11 et v45-271-10 avec la csa et pour le fab v45-271-10 libre. La determination de leur structure tridimensionnelle a montre que sur les six cdr (pour complementarity determining regions), la boucle h3 de 17 residus contribuait a plus de 60% aux contacts avec l'antigene. L'analyse de ces structures met en evidence l'existence de changements conformationnels du fab apres complexation avec la cyclosporine. Ce resultat demontre egalement la difficulte de la modelisation du site d'interaction des anticorps possedant une grande boucle h3, alors que celle-ci est un element structural determinant pour la reconnaissance de l'antigene. Ce travail a egalement permis de caracteriser une nouvelle conformation de la cyclosporine, differente de celle connue pour la csa libre. En milieu protique, on note un important changement structural du cycle de onze residus accompagne d'une isomerisation cis/trans de la liaison 9-10. La rupture des liaisons hydrogenes internes du cycle (dans la csa non complexee) aboutit a une structure ouverte plus apte a former des liaisons hydrogenes avec une proteine ou le solvant