Abstract FR:

Ce travail s'est focalise sur l'etude de la production intracerebrale des mediateurs inflammatoires, du role respectif des cellules microgliales et astrocytaires, ainsi que sur l'analyse des interactions eventuelles existant entre les voies de synthese de ces mediateurs. Cette etude s'est etendue a l'implication de la reponse inflammatoire dans la neuropathogenese d'une affection virale du systeme nerveux central (snc) : l'infection des cellules cerebrales par le virus de l'immunodeficience humaine type 1 (vih-1). Un modele de mise en culture des cellules du snc embryonnaire humain a permis de demontrer le role important de l'ifn dans la preactivation et la sensibilisation des cellules gliales a l'action de cytokines proinflammatoires comme l'il1 et le tnf. Ces cytokines induisent une differenciation morphologique des cellules ainsi que la production de plusieurs mediateurs inflammatoires : le monoxyde d'azote par les astrocytes ; les anions superoxydes par les cellules microgliales ; les prostaglandines e2, f2 et le thromboxane b2 par la microglie et les astrocytes ; et les chimiokines et par la microglie et les astrocytes (il8>gro>>>rantes>>mip-1>mip-1). L'inhibition de la secretion astrocytaire des prostaglandines en presence de l'indomethacine conduit a une augmentation de la production du monoxyde d'azote. A l'inverse, l'inhibition de la secretion microgliale des prostaglandines conduit a une diminution de la production des anions superoxydes. Les prostaglandines semblent donc impliquees dans la regulation de la production de ces mediateurs inflammatoires et pourraient ainsi moduler la reponse inflammatoire. Dans le modele d'infection des cellules du snc par le vih-1, une prestimulation prolongee des cellules gliales par les cytokines proinflammatoires conduit a l'induction d'une replication virale productive. La replication de vih-1 pourrait elle-meme amplifier la secretion des produits inflammatoires entrainant une exacerbation de l'inflammation due aux retroregulations positives entre le cycle viral et la reponse inflammatoire. Ces resultats suggerent un role central de la reponse inflammatoire dans la pathogenese de nombreuses maladies du snc. La regulation de l'etat d'activation des cellules gliales, ainsi que celle des voies intriquees de synthese de facteurs endogenes et autocrines sont de grande importance dans le determinisme des lesions cerebrales.