Abstract FR:

Après transplantation hépatique, 50% environ des patients présentent un rejet aigu, dont le traitement repose sur la corticothérapie à fortes doses. Dans 30% des cas, le rejet est corticorésistant et dans 10% des cas, il évolue vers le rejet chronique, dont le mécanisme reste mal connu. Cette thèse regroupe des travaux de recherche clinique, qui ont permis d'identifier les facteurs de risque de corticorésistance et de rejet chronique, et des travaux in vitro, visant à apprécier les paramètres biologiques associés à ces facteurs de risque. Nos résultats montrent l'absence de lésions hépatiques résiduelles après un épisode unique de rejet aigu. En revanche, les rejets récidivants induisent une altération de la fonction hépatique. Nous avons également montré que le rejet aigu récidivant, la corticothérapie pré-transplantation et la transplantation pour hépatopathie auto-immune sont des facteurs de risque de corticorésistance du rejet aigu. De plus, le rejet aigu corticorésistant favorise l'évolution vers le rejet chronique. Ces données ont changé notre attitude thérapeutique : un traitement immunosuppresseur faible, limitant les effets secondaires, est conservé chez les patients sans rejet aigu, le traitement est renforcé après un premier épisode de rejet aigu afin d'éviter l'altération ultérieure du greffon. Nous évitons la corticothérapie avant transplantation et nous mettons en place une immunosuppression renforcée en cas d'hépatopathie auto-immune. Les travaux in-vitro avaient pour but de mieux comprendre le rôle des cytokines, de l'apoptose et du complément au cours du rejet. Nous avons montré que l'IL-10, qui possède des propriétés immunosuppressives, n'est pas surexprimée au cours du rejet aigu ou chronique. In vitro, l'IL-10 diminue la prolifération lymphocitaire de façon synergique avec la ciclosporine ou le tacrolimus. L'association de l'IL-10 à la ciclosporine ou au tacrolimus pourrait donc améliorer la prophylaxie du rejet. Nous avons constaté la présence d'une diminution de sécrétion d'IL-1Ra en cas de corticorésistance. La persistance de cette anomalie au long cours est en faveur d'un défaut constitutionnel. Les patients porteurs d'un défaut de production de l'IL-1ra pourraient donc bénéficier d'un traitement anti-rejet comportant l'IL-1ra. L'IL-4 est fortement exprimée au cours du rejet aigu, et surtout du rejet chronique, et les données in vitro suggèrent qu'elle pourrait jouer un rôle effecteur au cours du rejet. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une apoptose des hépatocytes et des cellules biliaires, favorisée par l'IL-4 et les acides biliaires, qui pourrait être impliquée dans l'évolution vers le rejet chronique. Des immunosuppresseurs ayant des activités anti-IL-4 pourraient donc être utilisés dans la prévention du rejet chronique. Nos résultats suggèrent enfin une possible implication du complément dans les lésions vasculaires et biliaires observées au cours du rejet chronique et de certaines complications biliaires. De nouveaux travaux vont compléter cette thèse, notamment : (1) l'évaluation de la production d'IL-1Ra avant la transplantation, dans le but d'en apprécier le retentissement sur le rejet ultérieur et d'en tirer une prophylaxie du rejet incluant l'IL-1Ra ; (2) l'évaluation des mécanismes d'apoptose au cours du rejet.