Abstract FR:

La susceptibilite genetique au diabete de type i chez la souris nod (non-obese diabetique) est polygenique. Le fond genetique de cette souche predispose aux reactions autoimmunes contre les cellules du pancreas. De plus, il favorise le developpement d'anomalies immunitaires extrapancreatiques telles que la sialite et l'hyperimmunoglobulinemie g (hyper-igg). La caracterisation genetique et immunologique de ces phenotypes anormaux de la souris nod a ete abordee dans cette etude. Deux regions de susceptibilite ont pu etre localisees sur le chromosome 1 de la souris nod par l'analyse de la liaison genetique de croisement (nodxc57bl/6j)f2. La partie distale du chromosome 1 controle le phenotype hyper-igg, la liaison etant maximale au locus fcgr2, qui code pour le recepteur de faible affinite de type ii pour les igg. En relation avec cette liaison genetique, une expression defectueuse du gene fcgr2 a ete mise en evidence dans les macrophages peritoneaux des souris nod, alterant la fixation et la phagocytose d'erythrocytes opsonises par des igg1 ou des igg2b, mais pas des igg2a. Ces resultats ont ete corrobores par l'analyse de souris nod et b6 reciproquement congeniques pour la region fcgr2 (nod. B6-fcgr2 et b6. Nod-fcgr2). De facon inattendue, cette region est apparue comme influencant le diabete de facon marquee, definissant ainsi un nouveau locus idd, idd16, l'allele nod etant protecteur vis-a-vis du diabete. Quant a la partie moyenne du chromosome 1, au voisinage du gene bcl-2, elle a ete mise en cause dans le developpement de la sialite et de la periinsulite. Etant donne le role anti-apoptotique de bcl-2, et etant donne egalement l'observation d'une apoptose deregulee associee aux manifestations autoimmunes des souris lpr et gld, la mort cellulaire programmee de lymphocytes t actives en reponse au sevrage d'il-2 a ete analysee et trouvee diminuee dans la souche nod comparee a d'autres souches murines non autoimmunes. Cependant, aucune expression anormale, ni aucune mutation de la sequence nucleotidique codante du gene candidat bcl-2 n'a pu etre mise en evidence dans la souche nod. En revanche, l'expression du gene bcl-x, qui est localise sur la partie distale du chromosome 2, est accrue dans les lymphocytes nod. Il reste a determiner si cette augmentation est primitive ou non. L'observation d'une contribution multiple du chromosome 1 aux phenotypes immunitaires de la souche nod fournit un modele d'etude de la complexite du diabete de type i chez l'homme