Abstract FR:

L'adrenoleucodystrophie (ald) est une maladie neurodegenerative peroxysomiale. Elle se caracterise par une demyelinisation progressive et une alteration de la -oxydation peroxysomiale, responsable de l'augmentation des acides gras a tres longue chaine (agtlc) observee chez les patients. Le gene de l'ald, identifie en 1993, code pour une proteine peroxysomiale de la famille des transporteurs abc (atp binding cassette), l'aldp. Au cours de ma these, nous avons tout d'abord analyse les mutations dans 44 familles francaises, en recherchant des variations de migration electrophoretique par dgge ou sscp, puis en les sequencant. L'expression de la proteine aldp a ensuite ete recherchee par immunofluorescence et western blot. Aucune relation entre genotype et phenotype n'a pu etre etablie. Les mutations sont preferentiellement reparties sur la partie codante, et dans 71% de cas, conduisent a un manque d'expression de la proteine. Dans un deuxieme temps, nous avons voulu savoir si ces mutations pouvaient resulter en la mort par apoptose de certaines cellules du systeme nerveux central. Nous avons pour cela recherche la presence de cellules apoptotiques dans les cerveaux de 4 patients decedes de la maladie. La technique tunel et l'identification de la caspase 3 activee nous ont permis de mettre en evidence que les oligodendrocytes pouvaient etre touches par la mort cellulaire, dans des regions de demyelinisation active. Enfin, nous avons engage des etudes de transfert de gene dans les progeniteurs d'oligodendrocytes. En utilisant 2 types de vecteurs retroviraux, nous avons pu montrer que ces cellules peuvent etre transduites avec des efficacites variables mais que cette transduction n'altere pas la differenciation en oligodendrocyte