Abstract FR:

Notre travail a d'abord consisté à caractériser chez le rat les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l'induction de la β-oxydation peroxysomale par le ciprofibrate, un puissant agent hypolipémiant. Notre étude a permis de mettre en évidence une double régulation de l'expression des gènes de la β-oxydation peroxysomale, transcriptionnelle et post-transcriptionnelle et de définir le rat obèse comme un modèle très approprié à l'étude des obésités humaines, car proche physiologiquement de l'homme. Le second modèle utilisé, le cochon d'inde, était jusqu'à ce jour classe comme espèce non-répondante aux proliférateurs de peroxysomes. Nous avons montré que l'expression d'au moins deux des enzymes de la β-oxydation peroxysomale (l'acyl-coA oxydase, ACO et l'enzyme multifonctionnelle) était en fait régulée par le ciprofibrate. Nous avons montré que l'enzyme peroxysomale portant les deux fonctions 2-enoyl-coA hydratase et 3-hydroxyacyl-coa déshydrogénase existait sous plusieurs formes dans le foie de cochon d'inde. L'une d'elles, appelée MFP (protéine multifonctionnelle) est une protéine de 79 kDa codée par deux ARNm identiques de 3,5 et 2,6 kb dont les taux hépatiques sont augmentés par traitement au ciprofibrate. L'expression de deux autres formes, appelées respectivement MFP-1 et MFP-2 par analogie avec celles de rat, est en revanche régulée négativement au niveau post-transcriptionnel par le ciprofibrate. On observe une très forte diminution du taux de l'ARNm (3kb) de la MFP-1 (protéine de taille inconnue) et une légère diminution du taux de l'ARNm (2,6 kb) de la MFP-2 (79 kDa). L'ARNm de l'ACO est quant à lui fortement diminué dans le foie de cochon d'inde traité, suggérant ainsi que le ciprofibrate a un effet régulateur sur l'ensemble de la β-oxydation. Ce travail illustre ainsi l'extraordinaire complexité des systèmes de régulation de la β-oxydation peroxysomale, énorme machinerie impliquée dans le maintien de l'homéostasie lipidique.