Abstract FR:

Les travaux realises lors de ma these font ou feront l'objet de depots de brevets et ne peuvent par consequent etre communiques. Je me contenterai d'en enoncer les grandes lignes. Le processus de renouvellement de l'epithelium intestinal adulte est base sur une coordination tres stricte entre plusieurs mecanismes cellulaires tels que la proliferation, la differenciation, la migration et l'apoptose. Si les genes controlant certaines de ces etapes sont atteints par des mutations, la perte de fonctionnalite des proteines correspondantes peut alors entrainer des dysfonctionnements de l'epithelium intestinal, dont la manifestation pathologique la plus grave, chez l'homme, se retrouve chez les porteurs de cancers colorectaux. Bien que les bases genetiques de la carcinogenese colorectale soient aujourd'hui bien connues (les mutations du gene suppresseur de tumeurs apc, par exemple, sont retrouvees dans plus de 80% des patients atteints), les mecanismes moleculaires qui conduisent a la transformation tumorale restent encore mal identifies. Un des moyens d'acces a cette connaissance passe par le developpement des modeles de carcinogenese intestinale chez la souris par la methode dite d'oncogenese ciblee. Lors de ma these, deux approches complementaires ont ete utilisees pour le ciblage de transgenes : - la transgenese classique, cas dans lequel l'expression du transgene est sous controle d'une partie des sequences regulatrices du gene de la villine ; - la recombinaison homologue dans le gene murin de la villine, cas dans lequel l'expression du transgene est sous controle de l'ensemble des sequences regulatrices. L'autre volet de mon travail de these concerne l'implication de la -catenine dans le processus de transformation tumorale de l'epithelium intestinal. Dans un environnement cellulaire ou le gene apc est mute, la -catenine, localisee normalement au niveau des complexes jonctionnels, peut alors etre transloquee dans le noyau et participer a l'activation de genes cibles au pouvoir transformant. En collaboration avec une autre groupe de l'institut curie, nous avons genere des outils moleculaires dans le but de neutraliser le potentiel transactivateur de la -catenine.