Abstract FR:

On sait depuis 1984 que la molecule cd4 sert de recepteur au virus de l'immunodeficience humaine (vih). Cependant, la molecule cd4 est necessaire a la fixation du virus mais n'est pas suffisante pour permettre la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire. Recemment l'identification de corecepteurs du vih-1 necessaires a l'entree virale a ete rapportee. Il s'agit de recepteurs a sept domaines transmembranaires et couples aux proteines g, normalement utilises par les chimiokines. Parmi eux deux corecepteurs majeurs ont ete identifies. Il s'agit de ccr5 et de cxcr4, appartenant a la famille des recepteurs aux cc et cxc chimiokines, respectivement. Ccr3 et ccr2b deux autres recepteurs aux cc chimiokines semblent jouer egalement le role de corecepteurs du vih-1 mais avec une efficacite moindre. Nous avons identifie le ligand naturel de cxcr4. Il s'agit d'une cxc chimiokine, nommee sdf-1 (stromal cell-derived factor 1). Nous avons montre que sdf-1 etait capable de bloquer la fusion et l'infection de souches du vih-1 dependantes de cxcr4. De maniere identique, les trois cc chimiokines, rantes, mip-1a et mip-1b, ligands de ccr5 avaient ete montrees posseder un effet antiviral sur les souches du vih-1 dependantes de ccr5. Nous avons identifie des isolats primaires dont la replication dans les pbls actives n'est pas bloquee par les ligands specifiques de ccr5, ccr3 et cxcr4. L'existence de ces isolats viraux independants de ccr5, ccr3 et cxcr4 impliquait l'utilisation de corecepteurs encore non identifies. Nous avons oriente nos travaux vers la recherche de nouveaux corecepteurs du vih-1. Nous avons pu ainsi identifier la molecule tymstr (t-lymphocyte-expressed seven transmembrane domain receptor) en tant que corecepteur du vih-1. Tymstr est identique a bonzo et strl33 identifies comme corecepteurs du vih-1 mais egalement du siv par d'autres equipes. Tymstr possede de fortes homologies avec les recepteurs aux chimiokines, mais son ligand reste a ce jour inconnu. Une mutation (deletion de 32 pb) dans le gene codant pour ccr5 (ccr5d32) a ete impliquee dans la resistance naturelle a l'infection par le vih-1 de personnes exposees non infectees, et egalement dans la progression lente de la maladie chez des personnes infectees par le vih-1. Nos travaux ont permis d'identifier une nouvelle mutation du gene ccr5 (ccr5m303). Cette mutation est responsable de la terminaison precoce de la traduction du produit du gene et ainsi de la formation d'une proteine sans fonction de corecepteur. Combinee avec la mutation ccr5d32, la mutation ccr5m303 est capable de conferer une resistance a l'infection par le vih-1 chez une personne exposee non infectee in vitro et in vivo. L'importance de l'utilisation d'un ou plusieurs de ces corecepteurs ainsi que de la production endogene des chimiokines reste a demontrer chez les patients infectes par le vih-1, aussi bien lors de la primoinfection que de la progression de l'infection vers le stade sida.