Abstract FR:

L'ataxie telangiectasie (a-t) est une maladie genetique hereditaire caracterisee par une degenerescence cerebelleuse, des telangiectasies cutanees et oculaires, un deficit immunitaire, une augmentation de la sensibilite aux radiations ionisantes, une instabilite chromosomique et un risque plus eleve de pathologies tumorales. La proteine atm, dont le dysfonctionnement est responsable de la maladie, est impliquee dans la detection des cassures double-brin de l'adn, la stabilite genomique, la regulation du cycle cellulaire et le mecanisme apoptotique. Les patients heterozygotes a-t, s'ils n'ont pas de signes cliniques, presenteraient epidemiologiquement, un risque plus eleve de cancers et notamment de cancers du sein. Il a ete estime que parmi les nouveaux cas de cancers mammaires, un taux allant jusqu'a 4% d'entre eux concernerait des heterozygotes a-t meconnus, ce qui constituerait un reel probleme de sante publique. Nous avons donc recherche quels etaient les mecanismes de l'oncogenese chez les heterozygotes a-t. Apres avoir ecarte l'hypothese d'une fonction gene suppresseur pour le gene atm dans le cancer du sein, nous avons etudie les cassures chromosomiques dans des lymphocytes heterozygotes a-t et l'induction de l'apoptose dans des lignees lymphoblastoides heterozygotes a-t en reponse a une irradiation ou a un traitement par des drogues. Afin de comprendre les mecanismes mises en jeu entre la detection des cassures double-brin et l'apoptose, nous avons developpe un vecteur retroviral inductible exprimant un fragment du gene atm en position antisens. L'ensemble de nos resultats laisse a penser que le gene atm n'est pas un gene suppresseur de tumeur, mais que l'exces d'apoptose du a l'haplo-insuffisance au locus atm serait responsable de l'oncogenese chez les sujets heterozygotes a-t.