Abstract FR:

L'objectif de ce travail etait d'etudier, a l'aide d'un modele base sur la technique de microdialyse, certains mecanismes pouvant conduire a des phenomenes de non linearite pharmacocinetique intervenant durant la phase de distribution tissulaire. Les donnees dans la litterature concernant cette etape sont assez rares, probablement a cause de la complexite des modeles a mettre en uvre pour ce type d'etude. Apres une revue bibliographique a propos de la technique de microdialyse et des deux composes etudies (u. P. 26-91 et methadone), ce travail est divise en trois parties. Le premier volet concerne les etudes preliminaires sur les deux molecules, necessaires a l'interpretation des donnees de microdialyse, en particulier l'evaluation de la fixation aux proteines plasmatiques, a l'aide de la dialyse a l'equilibre. La seconde partie concerne la distribution tissulaire des deux composes, evaluee chez le rat a l'aide de la microdialyse. Pour l'u. P. 26-91, trois doses ont ete testees. Les courbes decrivant l'evolution de la radioactivite en fonction du temps dans les dialysats sont superposables pour les trois doses, au niveau jugulaire et au niveau musculaire. La pharmacocinetique de ce compose est donc lineaire en fonction de la dose, dans ces deux tissus. Par contre, les aires sous courbes des profils de radioactivite en fonction du temps au niveau cerebral sont statistiquement differents en fonction de la dose administree, ce qui traduit l'existence d'une pharmacocinetique non lineaire au niveau cerebral pour l'u. P. 26-91. La saturation d'un phenomene de transport intervient certainement entre le sang et le tissu cerebral. Cette etude demontre que les pharmacocinetique sanguine ne sont pas necessairement un bon reflet de l'exposition d'un tissu, pour certains composes. Les resultats obtenus avec la methadone dans des conditions experimentales similaires ne nous a pas permis une interpretation satisfaisante en ce qui concerne la linearite pharmacocinetique, mais soulignent les limites du modele de microdialyse. La troisieme partie de ce travail est dediee a l'etude de l'absorption intestinale de la methadone. Le modele de sac d'intestin everse de rat nous a permis de mettre en evidence une metabolisation intervenant durant le passage de la barriere intestinale, et l'intervention des p-glycoproteines lors de ce transfert. Ces p-glycoproteines siegeant egalement au niveau de la barriere hemato-encephalique, il est interessant de connaitre leur affinite pour la methadone. Il peut s'agir d'un facteur expliquant les variabilites observees durant la phase de distribution tissulaire.