Abstract FR:

Les therapies actuellement utilises contre le developpement du vih tentent de limiter la replication virale au moyen de molecules inhibant une ou plusieurs etapes du cycle de replication. La proteine tat apparait comme une cible privilegiee en raison : - de son role determinant dans l'expression et la multiplication du virus (le complexe tat-tar-proteines cellulaires transactivant le promoteur ltr) - de son implication dans la pathogenicite du vih (deregulation des cytokines, effets immunosuppressifs, effets neuropathologiques. . . . ) - de l'absence de proteine cellulaire homologue dans l'organisme. La transactivation de l'expression du vih fait suite a la formation d'un complexe entre la proteine tat, un element tar-arn du ltr situe a l'extremite 5' de tous les arn messagers viraux et des proteines cellulaires. La proteine tat agit au niveau de l'initiation de la transcription mais aussi au niveau de l'elongation des arn messagers (la densite des arn polymerases en aval du promoteur est accrue de maniere notable). Notre travail a consiste a synthetiser des inhibiteurs de la formation du complexe tat-tar-proteines cellulaires, responsable de la transactivation de l'expression du vih. La proteine tat se fixe au niveau du renflement de tar par l'intermediaire d'un residu arginine de sa partie basique, exteriorisant de ce fait, les deux residus c24 et u25 du renflement. Nous avons synthetise une serie de molecules susceptibles de se lier a l'arn-tar au niveau du site de fixation de la proteine tat. Ces molecules sont composees d'une arginine (devant <<<>piloter<>>> les molecules vers le site de fixation), d'un bras espaceur (de longueur variable) et d'un dipna (<<<>peptide ou polyamide nucleic acid<>>>) comportant les bases complementaires des deux residus exteriorises. Ainsi, six molecules ont ete synthetisees et evaluees biologiquement. Deux composes montrent a la fois une activite anti-vih micromolaire sur les cellules pbmc et une inhibition notable et reproductible de la transactivation par tat a des concentrations de l'ordre du micromolaire, sans toxicite apparente.