Abstract FR:

Les antibiotiques de la famille des macrolides se concentrent a l'interieur des cellules de l'hote ce qui leur permet d'agir sur les microorganismes a developpement intracellulaire mais peut egalement etre a l'origine d'une modification de l'activite fonctionnelle des cellules. J'ai analyse la penetration et la localisation intracellulaire de 4 macrolides a 14 chainons, dirithromycine, erythromycylamine, roxithromycine et erythromycine a, en utilisant le polynucleaire neutrophile humain (pn) comme modele cellulaire. Cette etude comparative et les resultats preliminaires obtenus avec d'autres molecules a 14 ou 15 chainons, m'a permis de proposer une classification en deux groupes de ces antibiotiques en fonction de leur cinetique de captation et d'efflux, de leur localisation (cytoplasmique et/ou granulaire), de leur energie d'activation. J'ai egalement demontre pour la premiere fois le role du ca++ extracellulaire et notamment la necessite du fonctionnement de l'echangeur na+/ca++ membranaire dans la penetration (non la repartition intracellulaire) de ces molecules. J'ai en outre analyse les consequences de la penetration intracellulaire des macrolides sur deux activites essentielles a la fonction bactericide et inflammatoire des pn: la degranulation et l'explosion oxydative. Les macrolides induisent l'exocytose des pn et parallelement inhibent l'activation (et non l'activite) de la nadph oxydase membranaire responsable de la production d'anions superoxyde. Les mecanismes moleculaires sous-jacents font intervenir une activation directe de la phospholipase d et la phosphorylation d'une proteine de 14 kda parallelement a la dephosphorylation d'une proteine de 22 kda. La nature et le role de ces proteines dans la signalisation intracellulaire des pn restent a definir