Abstract FR:

Dans les cellules myeloides, nous avons mis en evidence la voie sphingomyeline-ceramide induite par la daunorubicine (dnr), une anthracycline largement utilisee dans le traitement des leucemies aigues myeloides. Cette voie de signalisation consiste en l'activation d'une sphingomyelinase (smase) neutre, responsable de l'hydrolyse de la sphingomyeline et de la generation de ceramide ; celui-ci etant le mediateur directement mis en cause dans la signalisation apoptotique. L'enzyme cle de cette signalisation est bien la smase neutre puisque nous avons montre que des cellules deficientes en smase acide (issues de patients atteints de la maladie de niemman-pick) ainsi que des cellules deficientes en ceramidase acide (issues de patients atteints de la maladie de farber) sont tout aussi sensibles que les cellules normales a divers agents cytotoxiques. Par ailleurs, la smase neutre apparait etre hautement regulee. En effet, il a ete montre dans le laboratoire l'implication de proteases et de la proteine kinase c dans la regulation de cette enzyme. De plus, nous avons mis en evidence le role important joue par les radicaux libres oxygenes (rlo) ainsi que p53/p56 lyn, une src kinase, dans la stimulation de la smase neutre. Au cours de ce travail, nous avons donc identifie et caracterise certains parametres regulateurs de la smase neutre, enzyme cle dans la signalisation apoptotique induite par de nombreux agents cytotoxiques. Cette etude nous a permis de definir une cascade d'evenements moleculaires conduisant in fine a la mort par apoptose des cellules de leucemies aigues myeloides.