Abstract FR:

Le syndrome du qt long congenital (sqtl) est caracterise par un allongement de l'intervalle qt sur l'ecg et par des syncopes ou des morts subites dues a des tachycardies ventriculaires declenchees par un stress physique ou emotionnel. Deux formes de sqtl sont connues : une forme a transmission autosomique dominante, le syndrome de romano-ward (rw) et une forme a transmission autosomique recessive associee a une surdite bilaterale totale, le syndrome de jervell et lange-nielsen (jln). Le diagnostic clinique du sqtl est rendu difficile par la variabilite de l'expression phenotypique de la maladie et par le manque de criteres diagnostiques fiables. La premiere partie de ce travail a ete consacree a l'analyse de la performance diagnostique de la frequence-dependance de l'intervalle qt chez des patients rw. Nous avons demontre que ce parametre ecg est un nouveau critere performant de diagnostic du sqtl. Cinq loci et quatre genes etaient connus dans le syndrome de rw (kcnq1, herg, scn5a et kcne1) qui codent des sous-unites de canaux ioniques impliques dans la repolarisation ventriculaire. Le ou les genes impliques dans le syndrome de jln n'avaient pas ete identifies. La seconde et majeure partie de ce travail a ete consacree a la localisation, l'identification et l'analyse du gene implique dans le syndrome de jln. Le criblage du genome a permis la localisation puis l'identification du gene kcnq1 dont les mutations sont responsables du syndrome de jln. L'etude par rt-pcr de kcnq1 a mis en evidence des mutations pathogenes dans plusieurs familles jln. Nous avons egalement determine la sequence genomique complete de kcnq1 grace au criblage de banques de donnees virtuelles. De plus, l'etude electrophysiologique de differentes mutations identifiees dans kcnq1 chez des patients jln et rw a mis en evidence le caractere dominant-negatif des mutations rw et le caractere plus faiblement dominant-negatif des mutations jln. Ces resultats ont donc permis l'analyse des relations phenotype-genotype dans le sqtl. Les resultats obtenus permettent d'affirmer que le syndrome de jln est associe a des mutations dans le gene kcnq1 codant la sous-unite alpha du canal potassique responsable du courant iks. Ceci demontre le role capital de ce canal dans l'etiologie de cette affection cardio-auditive.