Abstract FR:

Parmi les molecules utilisees dans la therapie anti-hiv, les analogues nucleosidiques et particulierement ceux dont la cible est la transcriptase inverse occupent une place de choix. Leur utilisation rationnelle repose a la fois sur la connaissance de leurs parametres pharmacocinetiques et de leur metabolisme intracellulaire. Au cours de ce travail, nous avons aborde deux aspects du metabolisme des analogues nucleosidiques qui conditionnent pour une grande part leur efficacite therapeutique: la triphosphorylation qui est obligatoire pour leur conferer une activite antivirale, mais souvent limitee par l'etape de mono et/ou diphosphorylation. La catabolisation en derives toxiques qui limitent leur efficacite. Dans le but de contourner la premiere etape de phosphorylation, nous avons tente, sur le modele du d4t, differentes voies de synthese de nucleotides monophosphates modifies en c''#5-p. Si les strategies adoptees ne nous ont pas conduit aux produits recherches, elles ont, en revanche, permis d'obtenir, en peu d'etapes, un intermediaire clef pour la synthese de nucleotides acycliques. Par ailleurs, nous avons synthetise un analogue potentiellement plus stable de l'azttp, l'aztpcpcp (1). Ce dernier a servi a la confection d'immunogene utilise pour la production d'anticorps specifique necessaire a la mise au point d'un immuno-dosage de l'azttp intracellulaire. Les immunserums sont en cours d'evaluations. Des derives hemisuccinate de l'azt et de l'amt ont ete synthetises et couples a de la bsa. Ces immunogenes ont permis l'obtention des anticorps correspondants et la mise au point d'une part, d'un dosage radio-immunologique de l'azt et, d'autre part, d'un test elisa de l'amt. Ce test permet apres extraction et acetylation de l'echantillon a analyser, de mesurer de facon specifique et sensible, les taux d'amt seriques et a mis en evidence une variation intra et interindividuelle du rapport azt/amt chez les patients traites a l'azt