Abstract FR:

L'historique de la decouverte des recepteurs serotoninergiques et leur classification sont discutes dans l'introduction. La structure et les principaux effets fonctionnels du recepteur 5-ht#2 sont decrits dans le chapitre suivant. Une etude bibliographique des antagonistes 5-ht#2 fait apparaitre 3 elements essentiels pour une bonne affinite: une amine tertiaire et 2 systemes aromatiques, ou un systeme aromatique et un systeme riche en electrons pi delocalises, dont l'un peut etre qualifie de principal, et l'autre de secondaire. Nous avons etudie l'importance du systeme secondaire en ajoutant un noyau phtalimide en tant que centre actif aromatique secondaire a des structures qui en sont depourvues: les (indolyl-1) et (phenyl-2 indolyl-1) alkylamines. L'activite antagoniste des molecules a ete determinee a l'aide d'un modele pharmacologique in vitro specifiquement lie aux recepteurs 5-ht#2: l'agregation plaquettaire. Les molecules testees inhibent l'agregation potentialisee par la serotonine et induite par l'adp. L'introduction du groupe phtalimide n'a pas ameliore l'ic50 des molecules de depart (1-10 microm). Le remplacement du noyau tetrahydro-1,2,3,4 quinazolinedione-2,4 centre actif aromatique secondaire de la ketanserine (ic50: 0,014 microm), par des noyaux indole ou phenyl-2 indole conduit a des derives ayant des ic50 de 0,067 et 0,198 microm respectivement. Ainsi, le centre actif aromatique principal d'un antagoniste 5-ht#2 ayant 2 systemes aromatiques doit etre inclu dans une structure peu flexible comportant l'amine tertiaire