Abstract FR:

La leucemie aigue promyelocytaire (lap) est caracterisee par une translocation t(15 ; 17) qui genere une proteine de fusion pml/rara. Deux agents anti-cancereux, non conventionnels, l'acide retinoique et l'arsenic induisent des remissions prolongees chez les malades. Dans des modeles animaux de la maladie, ils sont capables d'eradiquer le clone leucemique. J'ai consacre mon travail de these a l'etude des mecanismes de la leucemogenese des lap et des bases moleculaires de la reponse a ces agents. J'ai pu demontrer que dde maniere inattendue, l'acide retinoique, comme l'arsenic, induit la degradation de l'onco-proteine pml/rara. La degradation induite par l'acide retinoique cible la partie rara de la fusion. J'ai demontre que le gene rara normal est degrde par la voie du proteasome apres son activation transcriptionnelle par l'acides retinoique ceci a identifie un mecanisme de retrocontrole qui semble etre general parmi les recepteurs nucleaires. L'arsenic lui cible la partie pml de la fusion en modifiant sa localisation subcellulaire et induisant sa degradation. Ces deux traitements agissent donc en ciblant directement l'oncoproteine pour induire sa degradation, ce qui constitue le premier modele therapeutique ciblee sur leoncogene. Nous avons donc identifie un outil tres important pour l'analyse du trafic intra-nucleaire de pml et de son association auw corps nucleaires pml, qui est un sujet en pleine explosion.