Abstract FR:

Le cancer pancreatique represente la quatrieme cause de deces par cancer dans les pays occidentaux. Son pronostic est mauvais (3 a 5% de survie a cinq ans) et le seul traitement curatif est la chirurgie. L'etude de nouvelles approches therapeutiques adjuvantes a la chirurgie est donc necessaire. Le transfert de gene a visee therapeutique represente une de ces approches. Nous avons recemment propose une approche preclinique de therapie genique du cancer pancreatique, basee sur l'effet anti-oncogenique du recepteur de la somatostatine sst2. La somatostatine est un neuropeptide ubiquitaire qui inhibe de nombreuses fonctions cellulaires telles que les processus secretoires exocrines et endocrines. La somatostatine exerce egalement un effet anti-proliferatif in vitro et in vivo sur de nombreuses cellules normales et tumorales. Ces effets sont transmis de facon directe par des recepteurs specifiques. Cinq sous types ont ete clones chez l'homme et les rongeurs (sst1-sst5). Nous avons precedemment observe que l'expression heterologue du recepteur de la somatostatine sst2 est capable d'induire une boucle autocrine negative responsable d'une inhibition de la proliferation et de la tumorigeneicite des cellules cancereuses pancreatiques humaines bxpc-3 xenogreffees chez la souris athymique. L'hypothese retenue est que le recepteur sst2 de la somatostatine agirait comme un gene suppresseur de tumeur et son transfert pourrait constituer une nouvelle approche therapeutique du cancer pancreatique. Dans le cadre de notre etude, afin de caracteriser le role anti-oncogenique du recepteur sst2, nous avons dans un premier temps explore le mecanisme anti-proliferatif transmis in vitro par l'expression du recepteur sst2 dans les cellules cho et les cellules bxpc-3. Nous avons demontre ainsi que le recepteur sst2 transmettait un effet cytostatique avec un arret transitoire du cycle cellulaire en phase g o/g 1, une sur-expression de la proteine p27 k i p 1 inhibiteur des cdks (cyclin-dependent protein kinase) et le maintien de la proteine rb sous sa forme hypophosphorylee. Les effets observes sur les cellules bxpc-3 seraient en faveur d'un effet cytotoxique par induction d'une apoptose. En se basant sur ces resultats nous avons etudie l'effet anti-tumoral de l'expression du gene sst2 dans un modele experimental metastatique de cancer pancreatique. Il s'agit d'un modele de cancer pancreatique transplantable par allogreffe orthotopique de cellules pc-1. 0 chez le hamster. Les cellules pc-1. 0 sont issues d'un cancer chimio-induit par le bop(n-nitrosobis (2-oxopropyl) amine) qui presente le plus d'homologies avec l'adenocarcinome humain. Dans ce modele, l'expression genique du recepteur sst2 reduit significativement la croissance tumorale, la progression metastatique, et induit un effet anti-tumoral bystander in vivo. Afin de prolonger l'effet anti-tumoral du recepteur sst2, nous avons procede a un traitement additif des tumeurs etablies chez le hamster par une chimiotherapie ciblee. Nous avons enfin caracterise les mecanismes moleculaires impliques dans l'effet inhibiteur du recepteur sst2 sur la progression metastatique : dephosphorylation de la proteine e-cadherine sur son residu tyrosine qui retablie la fonction de l'e-cadherine. Cette dephosphotylation depend de la tyrosine phosphatase src homology 2-containing tyrosine phosphatase 1 (shp-1) qui est positivement couplee au recepteur sst2.