Abstract FR:

L'angio-deme hereditaire est une maladie caracterisee par des demes recidivants des tissus sous cutanes et des muqueuses, dont la gravite est liee au risque d'deme larynge. Transmis sur le mode autosomique dominant, il est du a des mutations du gene (c1 inh) qui code pour la proteine c1 inhibiteur. Ce representant de la superfamille des inhibiteurs de proteases a serine (serpins), est l'unique inhibiteur plasmatique du premier composant de la voie classique du complement. Il inhibe egalement la kallicreine et les facteurs xiia et xiif de la coagulation. Nous avons developpe une methode, appelee fama (fluorescence assisted mismatch analysis), qui permet la detection efficace et la localisation precise de substitutions nucleotidiques et de petites deletions/insertions dans de grands fragments d'adn. Cette methode a ensuite ete utilisee pour rechercher les mutations ponctuelles du gene c1 inh chez 36 patients non apparentes presentant un deficit quantitatif en c1 inhibiteur et pour lesquels aucune alteration majeure du gene n'avait ete mise en evidence. Les huit exons du gene, leurs regions flanquantes et environ 500 pb du promoteur ont ete examines. Des mutations, presque toujours differentes, ont ete trouvees chez 34 patients, parmi lesquels 7 n'avaient pas d'antecedents familiaux. Deux nouveaux polymorphismes bialleliques ont egalement ete mis en evidence. Les mutations faux-sens ou responsables d'un arret premature de traduction sont reparties dans les 7 exons codants du gene. Six mutations differentes touchent des sites d'epissage et deux substitutions sont localisees dans le promoteur. L'une d'elles fournit un exemple inattendu de transmission recessive de la maladie. Les consequences biochimiques de sept mutations qui affectent la region carboxyterminale ont ete etudiees par mutagenese dirigee et transfection dans les cellules cos-7. Toutes ces mutations sont responsables d'un defaut de transport intracellulaire. Cependant, dans certains cas, une proteine dysfonctionnelle est partiellement secretee. Plusieurs mutations trouvees dans cette etude ont contribue de facon importante a l'identification des domaines fonctionnels des serpins