Abstract FR:

Le but de ce travail etait d'etudier : (1) le mecanisme d'action de l'effet antiproliferant du 7-hydroxycholesterol (7-ohch) sur la lignee cellulaire c6 (glioblastome de rat), au niveau de l'activite des mapk ; (2) l'effet antitumoral du 7-ohch et de certains de ses analogues, bloques par une fonction ester ou ether en c-3-oh, sur des glioblastomes de type c6, induits dans le cerveau de rat. In vitro, nous avons utilise trois modeles cellulaires : (1) des astrocytes de rat normaux ; (2) des astrocytes normaux traites par le dibutiryl-ampc (astrocytes reactifs) ; (3) des cellules de type c6. En utilisant le 7cetocholesterol comme controle, nous montrons que l'effet antiproliferant du 7-ohch est directement correle a l'inhibition de l'activite de erk1 et 2 dans les cellules c6. Nous confirmons ainsi notre hypothese de base que le 7-ohch agirait sur la voie ras/raf->mapk. Dans le cas des astrocytes reactifs, nous envisageons un mecanisme d'action agissant sur la voie de la pka. Nous avons aussi synthetise divers analogues du 7-ohch, incorpore ces molecules dans des liposomes et traite, par stereotaxie, des glioblastomes c6 in vivo. Seul le 7-ohch, bloque en c-3-oh par un ester (oleate) ou un ether (oleyl), stoppe de facon significative le developpement des tumeurs. Comme in vitro, nous observons, d'apres les experiences faites in vivo, une difference entre les astrocytes reactifs et tumoraux : le 7-ohch reduit l'etendue de le gliose reactionnelle provoquee dans le cerveau de rat de facon similaire au 7-hydroxycholesteryl-3(ester)-oleate. Dans le cas du glioblastome, nous demontrons que la forme ester agit sur des tumeurs de petite taille, alors que la forme ether a plus d'effet envers des tumeurs vascularisees. En resume, ce travail ouvre de nouvelles perspectives en ce qui concerne les mecanismes d'action des oxysterols, a l'echelle moleculaire et confirme le potentiel therapeutique des formes ester et ether sur le glioblastome.