Abstract FR:

La methylation de l'adn des mammiferes est impliquee dans des processus aussi fondamentaux que le controle des elements parasites endogenes et la repression genique dans le contexte particulier de l'empreinte et de l'inactivation du chromosome x. Ce travail de these s'est organise autour de deux axes, convergeant vers la comprehension de l'importance de ce processus et des mecanismes sous-jacents aux transitions de methylation : une etude dans un contexte pathologique, celui du syndrome icf, et une analyse plus fondamentale des variations de methylation au cours du developpement de differentes especes mammiferes. Le syndrome icf est une maladie genetique rare, associant une immunodeficience, une instabilite chromosomique et des anomalies faciales, a un defaut constitutif de methylation. Nous avons ici revele que les sequences repetees ou heterochromatiques etaient la cible preferentielle de l'hypomethylation, et que les principales caracteristiques de l'inactivation du chromosome x n'etaient pas perturbees par le defaut. Cette caracterisation a ete suivie de l'identification du gene responsable du syndrome, codant pour une enzyme impliquee dans l'etablissement des profils de methylation au cours du developpement, l'adn-methyltransferase 3b (dnmt3b). Le developpement embryonnaire precoce et la gametogenese sont en effet des phases critiques pour la constitution des profils de methylation de l'individu. Nous avons ainsi caracterise les changements qui s'operent pendant ces periodes chez la souris, revelant une evolution differente pour l'euchromatine et l'heterochromatine, avec en particulier une dynamique inattendue des profils de methylation de l'heterochromatine normalement consideree comme de l'adn inerte. Enfin, l'importance de profils de methylation adequats a ete illustree par l'etude de cellules es deficientes en methylation et enfin, d'embryons bovins issus de clonage somatique, pour lesquels la reprogrammation des profils de methylation apparait incomplete.