Abstract FR:

Le facteur de transcription tfiih est implique dans differents mecanismes cellulaires fondamentaux. Etudie tout d'abord pour son role dans la transcription des genes codant pour les proteines, tfiih possede egalement une fonction dans la reparation de l'adn par excision-resynthese de nucleotides. Deux de ses neuf sous-unites, les helicases xpb et xpd, y jouent un role central. En transcription, elles initient l'ouverture de la double helice d'adn au niveau du promoteur alors qu'en reparation, elles permettent la creation d'un complexe ouvert necessaire a l'etape d'excision du fragment d'adn endommage. Les mutations dans les genes codant pour ces deux sous-unites sont a l'origine de trois maladies hereditaires caracterisees par des defauts de reparation et/ou de transcription : le xeroderma pigmentosum, le syndrome de cockayne et la trichothiodystrophie. Nos travaux ont ainsi permis de preciser le role de ces deux helicases. Nous avons tout d'abord montre comment l'helicase xpd etait regulee par p44, une autre sous unite de tfiih. Ceci nous a permis d'expliquer la deficience en reparation de l'adn chez les patients xp-d ; celle-ci est due a l'absence d'interaction entre l'helicase xpd et sa sous-unite regulatrice p44 au sein de tfiih. Apres avoir mis au point un procede d'immunopurification du facteur tfiih, nous avons egalement etudie le role de l'helicase xpb. Ceci nous a conduit a identifier xpb comme etant l'helicase responsable de l'ouverture de l'adn autour du site d'initiation de la transcription pouvant ensuite permettre la synthese de l'arn par l'arn polymerase ii. Les mutations naturelles identifiees chez les patients xp-b empechent une ouverture optimale des promoteurs et une synthese adequate des arns expliquant tout du moins en partie la diversite et la severite des phenotypes associes aux patients xp-b. Le lien entre ces maladies et le phenomene de vieillissement est egalement aborde.