Abstract FR:

La sur-expression dans la membrane des cellules tumorales de la p-glycoproteine (pgp) suffit a rendre ces cellules resistantes a de nombreux composes de structure et de fonction differentes dont les agents anti-cancer. Des antagonistes de la pgp (cyclosporine a (csa), sdz psc 833 (psc) ou sdz 280-446 (280)) peuvent moduler voire reverser cette multi-drogue resistance (mdr). Ces molecules interferent avec l'efflux actif medie par la pgp, des agents anti-cancer hors des cellules tumorales. L'utilisation clinique du psc a necessite la determination de la fonction physiologique des molecules de pgp exprimees par des cellules non cancereuses. Nous avons pu montrer in vitro que des lymphocytes t spleniques murins proliferants sont plus sensibles a des agents cytotoxiques (doxorubicine, csa) en presence du psc ou du 280. Ces resultats confortent l'hypothese que la pgp pourrait proteger les cellules non cancereuses en refoulant vers le sang des toxines endogenes ou exogenes. Des lymphocytes tumoraux qui expriment la pgp accumulent une plus faible quantite de csa radioactive ou fluorescente que ceux qui n'expriment pas la pgp. Les antagonistes de la pgp restaurent l'accumulation de la csa. Ainsi, la csa se comporterait comme un substrat lent de la pgp, modulant de maniere competitive et reversible, le transport d'autres substrats plus rapides. Par ailleurs, la neurotoxicite de la csa et de l'ivermectine peut etre revelee chez la souris par le psc. Celui-ci est suffisamment actif in vivo pour neutraliser la pgp exprimee sur la barriere hemato-encephalique et permettre a ces molecules de penetrer dans le cerveau en quantite suffisante pour entrainer une neurotoxicite. Une fonction physiologique majeure de la pgp concernerait la protection essentielle de l'organisme et du cerveau. En consequence, le psc ne devra pas etre combine a des composes susceptibles d'etre neurotoxiques. Toutefois, il pourrait etre utilise pour favoriser l'acces de medicaments dans le cerveau