Abstract FR:

Les 3-aminoethylaminopyridazines, analogues structuraux de la minaprine, constituent une classe pharmacologique importante. En particulier, certaines d'entre elles facilitent la neurotransmission cholinergique et l'un d'entre eux est actuellement etudie chez l'homme, pour le traitement de la maladie d'alzheimer. L'objectif de cette these etait d'etudier plus particulierement les possibilites de remplacement du cycle pyridazine dans ces composes par d'autres systemes bioisosteres (pyridines, triazines, dihydrotriazines). La cible pharmacologique visee au cours de ce travail est l'acetylcholinesterase (ache), enzyme responsable de la degradation de l'acetylcholine. Ceci nous a amene a etudier plus en detail les proprietes oxydo-reductrices des triazines, en particulier l'aromatisation des dihydrotriazinones par deprotonation. D'autre part, la synthese des 3-aminopyridazines est rendue delicate du fait de la faible reactivite des intermediaires de synthese (3-chloropyridazines). L'introduction reversible d'un groupe cyano en position 4 sur de tels systemes augmente tres sensiblement leur pouvoir electrophile. Cette observation a permis de mettre au point une methode plus versatile (rapport stoechiometrique, conditions de reaction plus douces) des 3-alkylaminopyridazines. Au plan pharmacologique, nous avons obtenu un derive environ trois cent fois plus puissant que la minaprine comme inhibiteur de l'ache