Abstract FR:

L'hypercholesterolemie familiale (hf) est une dyslipoproteinemie a transmission autosomique dominante. Elle correspond a une elevation du taux de cholesterol consecutive a l'accumulation des particules ldl dans le plasma. Cette maladie monogenique est genetiquement heterogene puisque des defauts moleculaires ont ete identifies sur le gene du recepteur des ldl (ldlr) et de l'apolipoproteine b (apob). A l'aide d'outils genetiques et moleculaires, nous avons etudie le determinisme genetique de cette pathologie au sein de la population francaise. D'une part, 8 mutations ponctuelles ont ete identifiees dans le gene ldlr confirmant ainsi la grande heterogeneite allelique observee dans les populations anglo-saxonnes. L'etude d'une famille presentant trois anomalies du gene ldlr indiquerait l'existence d'une expression clinique variable de certains alleles. D'autre part, la frequence de la mutation hypercholesterolemiante apob-3500 est inferieure a celle observee dans des populations anglo-saxonnes. Une nouvelle application de l'approche gene candidat a permis de conclure que : 1) les defauts des genes ldlr et apob sont responsables de 75% des hf, 2) il existe au moins un troisieme locus implique dans 25% des hf. La decouverte de deux familles presentant 1) une exclusion genetique simultanee des deux genes ldlr et apob, 2) un recepteur des ldl fonctionnel, confirme l'existence de ce nouveau locus appele non ldlr / non apob. L'identification de ce locus est actuellement en cours par analyse de liaison. Dix huit genes candidats sont deja exclus. Par ailleurs, l'analyse de familles presentant des hf a transmission atypique a montre que les genes ldlr et apob ne sont pas impliques dans ces formes. Ces donnees demontrent que de multiples facteurs genetiques en plus des genes ldlr et apob sont impliques dans l'hf. La connaissance de ces facteurs pourrait deboucher sur une meilleure comprehension du metabolisme lipidique et des hypercholesterolemies complexes, ainsi qu'a la mise au point de nouveaux traitements hypocholesterolemiants.