Abstract FR:

Le myeloproliferative leukemia virus (mplv), est un retrovirus defectif a oncogene, responsable d'un syndrome myeloproliferatif aigu chez la souris. Le gene de fusion env-mpl qu'il porte code pour une version du recepteur a la thrombopoietine profondement remaniee. Le domaine extracellulaire du recepteur viral comporte une premiere portion codee par la sequence remaniee d'enveloppe, suivie d'une courte sequence v-mpl (43 acides amines au lieu de 485 dans la proteine c-mpl). Les regions membranaire et cytoplasmique sont entierement codees par la portion v-mpl, equivalentes a celles de la proteine c-mpl. Cette these a porte essentiellement sur la recherche des determinants genetiques de la pathogenese du mplv. Nous avons montre dans un premier temps que ces determinants sont contenus dans le gene de fusion env-mpl. Dans un second temps, nous avons delimite les regions minimales de la proteine env-mpl requises pour la pathologie. Nous avons montre que dans la region extracellulaire, le motif ws tres conserve dans la famille des recepteurs de cytokines a laquelle appartient c-mpl, n'est pas necessaire a la pathologie du mplv. Le remaniement et la deletion interne du gene d'enveloppe n'interviennent pas non plus dans cette pathologie. Dans le domaine cytoplasmique, la sequence minimale indispensable comporte les 69 premiers acides amines (sur 119 au total). On trouve dans cette region des motifs connus pour leur role dans la transmission des signaux proliferatifs delivres par les recepteurs de cytokines. Ces motifs sont les boites 1 et 2, ainsi que des residus acides. La region carboxy-terminale (22 derniers acides amines) pourrait jouer un role dans une activite du recepteur, autre que proliferative. Ceci a ete observe dans l'induction de proteines de la phase aigue de l'inflammation. L'etude d'un variant pathogenique du mplv a montre que l'activation du recepteur oncogenique env-mpl et/ou de la proteine c-mpl pourrait mettre en jeu la formation de dimeres, comme c'est le cas pour un certain nombre de recepteurs de cytokines. Dans des experiences menees ex-vivo, nous avons montre que l'activation de v-mpl et de c-mpl, est associee a celle de proteines jak et stat, qui interviennent dans la signalisation cellulaire