Abstract FR:

Dans le cycle de replication du vih-1, la proteolyse de p180 et p55 par la protease du virus est essentielle pour la maturation du virus. En effet la mutation d'un gene de la protease virale entraine la production de particules virales non infectieuses. Les inhibiteurs de la protease du vih-1 connus a l'heure actuelle, sont constitues principalement d'analogues mimant l'etat de transition, dont les plus actifs presentent des constantes d'inhibition de l'ordre de 1 nanomolaire. Cependant ces structures gardent generalement un caractere peptidique, leur conferant une mauvaise biodisponibilite. Notre hypothese de base a ete de concevoir des molecules non peptidiques a structure centrale contrainte. Ce travail concerne la conception de la structure centrale contrainte. Deux types de molecules contraintes autour de deux synthons centraux ont ete synthetises. Le premier synthon (a) doit pouvoir etablir les interactions classiques entre l'hydroxyle central de l'inhibiteur et les aspartates 25/125 de l'enzyme, et egalement les interactions entre les carbonyles de l'inhibiteur et la molecule d'eau structurale de l'enzyme. Le deuxieme synthon (b) derivant de la voie synthetique choisie, possede une autre stereochimie. Afin de pouvoir mesurer la validite de nos hypotheses, des aminoacides ou des dipeptides ont ete branches sur le synthon central, suivant les methodes classiques du couplage peptidique. Les tests d'activite ont ete realises sur une protease recombinante d'e. Coli. De maniere surprenante les molecules derivant du synthon central a se sont montrees moins actives que celles du synthon b. Un derive s'est revele etre un inhibiteur competitif avec un ki de 2 micromolaire. L'interpretation des resultats de l'activite biologique des molecules ayant la meilleure affinite a ete realisee par des etudes de modelisation moleculaire. Les complexes inhibiteur-protease modeles ont montre que les molecules possedant le synthon central a, pouvaient etablir les interactions recherchees avec les aspartates 25/125 et la molecule d'eau structurale. Les molecules possedant le synthon central b, se lieraient differemment a la protease, en particulier l'hydroxyle du synthon remplacerait la molecule d'eau structurale dans ses liaisons avec les ile50/150