Abstract FR:

Le platelet activating factor (paf) est un ether-phospholipide implique dans de nombreux phenomenes physiopathologiques tels que l'inflammation et l'allergie. A partir de l'etude des cartes de potentiels electrostatiques a 3d d'antagonistes connus de cet autocoide, une premiere hypothese sur les fonctionnalites du recepteur a ete faite. Ce modele nous a permis de preparer une nouvelle classe d'antagonistes: les n,n-bis-trimethoxy-3,4,5-benzoyl piperazines substituees en position 2. En termes d'agregation plaquettaire comme de binding, nous avons obtenu des molecules antagonistes, dont les activites s'approchent du nanomolaire; certains sont competitifs, d'autres non. La separation des enantiomeres, pour deux d'entre eux, a demontre la stereospecificite du recepteur. Les bn 54062 et 54068 ont ete selectionnes pour des etudes pharmacologiques complementaires. Ils ne sont pas toxiques dans les essais preliminaires, inhibent la liberation du ca#2#+ intracellulaire et n'ont aucun effet sur les canaux calciques. Ils sont actifs dans l'ischemie cerebrale provoquee, la nephrotoxicite induite par la cyclosporine et les alterations gastro-intestinales dues a l'endotoxine (trois pathologies ou le paf semble implique)