Abstract FR:

De nombreux travaux ont suggere que l'emergence de tumeurs etait dependante de la surveillance du systeme immunitaire. Cependant, l'existence meme de cancers chez des sujets immunocompetents montre qu'il existe un processus d'echappement des tumeurs aux effecteurs de l'immunite. Differents mecanismes peuvent etre impliques, comme la modulation de l'expression des molecules du complexe majeur d'histocompatibilite ou de molecules d'adhesion/costimulation a la surface des cellules tumorales, la secretion de facteurs solubles immunosuppresseurs, ou encore la mutation de sequences codant les epitopes reconnus par des lymphocytes t cytotoxiques. Afin d'analyser in vivo les modalites d'echappement tumoral a la reponse t cytotoxique, un modele de souris transgeniques pour l'antigene t de sv40 developpant des hepatocarcinomes a ete utilise. Les capacites de presentation des cellules tumorales et les possibilites de reconnaissance des lymphocytes t cytotoxiques ont ete analysees. Les antigenes potentiellement specifiques des tumeurs dans ce modele sont l'antigene t, mais aussi la p53 associee a l'antigene t et accumulee. La demarche experimentale adoptee et les resultats obtenus sont les suivants : pour pouvoir apprecier la presentation antigenique au niveau des cellules tumorales, des epitopes de l'antigene t et de la p53, reconnus par des lymphocytes t cytotoxiques, ont ete identifies. A l'interieur des sequences des deux proteines, les peptides contenant les residus d'ancrage aux molecules h-2 d#b ou k#b ont ete recherches, testes pour leur liaison effective aux molecules d#b et k#b puis pour leur immunogenicite. L'identification de deux nouveaux epitopes sur l'antigene t, et un sur la p53, et l'exploitation des peptides precedemment decrits sur l'antigene t ont permis de disposer d'une batterie de sept epitopes. Leur presentation par les cellules d'hepatocarcinome des souris transgeniques a ete testee in vitro sur une collection de lignees cellulaires tumorales. Ces cellules ont toutes ete sensibles a la lyse par une lignee ctl dirigee contre l'epitope de la p53, renforcant l'interet pour cet antigene dans un cadre d'immunotherapie anti-tumorale. Par contre, une lyse differentielle par une batterie de lignees ctl dirigees chacune contre un epitope de t-sv40 a ete observee, suggerant d'eventuelles mutations des regions d'adn codant les epitopes. Les resultats obtenus in vitro ont fourni des elements permettant l'evaluation du statut immunitaire des souris transgeniques pour l'antigene t ainsi que l'etude in vivo d'un echappement des tumeurs a la reponse immune. Les souris transgeniques presentent une reponse t cytotoxique dirigee contre l'antigene t et la p53 apres immunisation peptidique, mais pas avant. Ceci suggere que les souris sont dans un etat de tolerance ou d'ignorance vis-a-vis des antigenes de tumeur. L'absence de reponse pourrait etre induite par la tumeur en developpement, par exemple par la secretion de cytokines, ou par la modulation de l'expression des molecules du complexe majeur d'histocompatibilite. La reponse immune anti-tumorale pourrait etre inhibee au niveau des effecteurs t cytotoxiques comme au niveau des lymphocytes t auxiliaires qui exercent un role regulateur de la reponse immune.