Abstract FR:

L'analyse des spectres des mutations induites par un agent genotoxique permet de rechercher une signature specifique a cet agent et d'obtenir des informations sur le(s) mecanisme(s) implique(s) dans la formation des mutations. Les psoralenes bifonctionnels, utilises en photochimiotherapie de maladies cutanees, produisent en presence de rayonnement uva des monoadditions et des pontages interbrins de l'adn. L'analyse des mutations au niveau du gene hprt nous a permis de demontrer que dans les cellules humaines normales, le mecanisme mutagene majeur operant sur les lesions des psoralenes est la synthese translesionnelle. La majorite des substitutions de base qui en resultent, sont situees sur des thymines dans un contexte 5'-tpa, sites de photolesions des psoralenes. Les photoadduits de psoralene laissent donc au niveau d'un gene endogene une signature moleculaire hautement specifique. Une analyse similaire a ete menee dans des cellules de patients atteints d'anemie de fanconi (af), maladie hereditaire predisposant au cancer. Les cellules af se caracterisent par une instabilite chromosomique et des anomalies dans la gestion des lesions induites par les agents pontant l'adn. Dans les cellules af, a l'inverse des cellules normales, les deletions representent la classe predominante des mutations. Ces cellules constituent donc un modele de choix pour l'etude des mecanismes impliques dans la formation de ce type de mutations. L'analyse des sequences au niveau des jonctions des deletions a revele que: (i) des deletions emportant les memes exons ont lieu au meme site, (ii) deux deletions de taille differente ont un point de rupture identique, (iii) des motifs heptameres identiques ou similaires a la sequence consensus qui sert de signal lors de la recombinaison v(d)j, sont presents aux jonctions des deletions. Ceci suggere qu'une recombinaison illegitime apparentee a la recombinaison v(d)j, processus intervenant dans les rearrangements des genes des immunoglobulines, pourrait etre responsable des deletions dans les cellules af