Abstract FR:

Le present memoire porte sur l'analyse structurale et conformationnelle de ligands muscariniques capables de se lier aux recepteurs muscariniques m#1 du cerveau. A partir d'une vingtaine d'agonistes et d'une vingtaine d'antagonistes capables de se lier a ces recepteurs, nous avons propose un modele de pharmacophore pour chacune de ces classes de molecules. Ces modeles, purement geometriques, permettent de reperer les positions relatives de differents groupements presents dans ces molecules: une tete cationique, une region electronegative pour les agonistes et les antagonistes, une region hydrophobe et dans certains cas un groupement donneur de liaison h pour les antagonistes. Ils permettent d'inclure des 3-amino pyridazines synthetisees au laboratoire (le sr95639a par exemple) et rendent compte de leur caractere agoniste. Certains elements de relation structure-activite permettent de penser qu'il existe un certain recouvrement entre le modele des agonistes muscariniques et celui des antagonistes. L'utilisation d'un outil base sur l'analyse conformationnelle systematique des ligands muscariniques nous a permis d'etudier la stereoselectivite des ligands muscariniques (position de la tete cationique dans l'espace pour les agonistes et les antagonistes, position du groupement donneur de liaison h dans l'espace pour les antagonistes), ainsi que la selectivite vis-a-vis des recepteurs muscariniques m#2 (a partir de deux molecules structuralement apparentees et presentant un profil de selectivite inverse). Enfin, des donnees de la litterature nous ont conduit a penser qu'il existe un lien etroit entre le modele des agonistes m#1 que nous avons propose et celui des antagonistes serotonergiques 5-ht#3 et nous avons pu predire qu'une legere modification structurale d'un antagoniste m#1 devrait pouvoir lui conferer des proprietes d'antagoniste 5-ht#3