Abstract FR:

Le locus ink4a-arf, situe sur le chromosome 9p21, possede une organisation unique lui permettant de controler efficacement le cycle cellulaire. Il code pour 2 transcrits ; (a) p16 i n k 4 a, gene suppresseur de tumeur appartenant a la famille des inhibiteurs de kinases dependantes des cyclines (cdk), qui agit lors de la phase de transition g1-s en regulant negativement l'activite du complexe cycline d1-cdk4 ; (b) le second transcrit alternatif, p14 a r f, fait partie integrante d'une autre voie de signalisation. Il est induit en reponse a de nombreux oncogenes (e2f1, c-myc, ras, v-abl, e1a), et permet la stabilisation de la proteine p53 en inhibant son exportation hors du noyau, et sa degradation par ubiquitinylation induite par mdm2. Dans la premiere partie de ce travail, nous avons etudie l'implication de p16 i n k 4 a et de cdk4 dans la predisposition hereditaire au melanome familial, cutane puis ophtalmique. Nous avons mis en evidence l'un des plus fort taux de mutations du gene p16 i n k 4 a rapporte dans la litterature (44%), ainsi qu'une seconde mutation germinale de cdk4, confirmant le role important joue par ces genes dans la predisposition au melanome familial cutane. Les mutations germinales de p16 i n k 4 a semblent plus frequentes dans les familles avec 3 cas ou plus de melanome, ou comprenant un cas de melanome multiple primitif. En revanche, ces 2 genes ne semblent pas impliques dans la predisposition hereditaire au melanome ophtalmique, confirmant l'heterogeneite genetique du melanome familial. Dans une seconde partie, nous avons etudie l'implication du locus ink4a-arf, parallelement avec celle du gene p53, dans l'oncogenese des carcinomes cutanes (carcinomes basocellulaires et spinocellulaires) sporadiques, et provenant de malades atteints de xeroderma pigmentosum (xp). Nous avons montre la presence de mutations de p16 i n k 4 a caracteristiques uv induites dans 12% des carcinomes sporadiques, et 28% des carcinomes de malades xp. Ces mutations avaient pour la majorite un effet potentiel sur p14 a r f, affectant soit un residu conserve, soit localise dans un domaine fonctionnel important de la proteine. Dans les tumeurs des malades xp, on retrouvait frequemment la presence simultanee de mutations de p53 et ink4a-arf, refletant l'hypermutabilite des cellules de ces malades. Nos resultats montrent donc que l'inactivation du locus ink4a-arf joue un role important dans l'oncogenese des carcinomes cutanes, et s'inscrit dans le processus de carcinogenese multi-etapes de ces tumeurs.