Abstract FR:

L'hypericine et l'hypocrelline-a sont deux photosensibilisateurs naturels presentant des activites antivirales et antitumorales remarquables. Cette these porte sur la mise en evidence de mecanismes physico-chimiques impliques dans leur processus de photosensibilisation au niveau cellulaire. Il a pu etre demontre que la photosensibilisation des cellules par ces molecules induit une chute du ph intracellulaire et du potentiel de la membrane plasmique, une augmentation de la concentration cytosolique en ca 2 +, une diminution de la fluidite membranaire et une inhibition de la na +/k +-atpase. L'ensemble de ces effets depend de la concentration en drogue et de la dose d'irradiation. Ils sont plus marques dans le cas de l'hypocrelline-a que dans celui de l'hypericine. Par ailleurs, la photoactivation de ces molecules induit une permeabilisation de la membrane mitochondriale entrainant egalement une chute de leur potentiel transmembranaire. Cette chute du potentiel, independante de l'activation du pore de transition de permeabilite, conduit les cellules vers l'apoptose. Cette voie apoptotique est caracterisee par l'activation de la caspase-3, la perte de l'asymetrie de la membrane plasmique et l'hypoploidie du noyau. L'expression de la proteine antiapoptotique bcl-2 ne protege pas les cellules de l'apoptose mais retarde les differents evenements consecutifs de la chute du potentiel mitochondrial. L'ensemble de ces resultats permet de preciser le mode d'action de ces photosensibilisateurs. La chute du ph intracellulaire est notamment susceptible de potentialiser les reactions de type ii et/ou de type i en favorisant la formation d'especes radicalaires protonees hautement reactives telles que le radical hydroperoxyde ho 2. La forte reactivite de cette espece et le caractere hydrophobe de ces photosensibilisateurs permettent d'expliquer leur efficacite en ce qui concerne la peroxydation non specifique des phospholipides des membranes biologiques.