Abstract FR:

Les polyamines (putrescine, spermidine et spermine) sont de petites molecules polycationiques ubiquitaires intimement liees a la proliferation cellulaire. Le but de ce travail de these a ete d'etudier l'implication du metabolisme des polyamines dans la cancerogenese intestinale. Ce memoire est divise en quatre chapitres. L'alimentation est la source principale de polyamines exogenes. Ainsi, dans la premiere partie de ce travail, nous avons montre in vivo, sur des rats rendus precancereux par injection d'un agent cancerogene chimique, que la diminution de l'apport alimentaire en polyamines etait capable de reduire tres significativement la progression tumorale colique. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie les effets d'une inhibition selective du metabolisme des polyamines sur la croissance de la lignee cancereuse colique humaine caco-2. Nous avons pu etablir, d'un point de vue mecanistique une relation entre le metabolisme des polyamines et la methylation de l'adn. Ainsi, nous montrons que le metabolisme des polyamines, par le biais de la spermidine, pourrait controler le degre de methylation de l'adn et representer une etape importante dans la regulation de la croissance des cellules cancereuses. Il a ete propose qu'une alimentation a faible teneur en methionine, en choline et en folate pourrait augmenter le risque de developper un cancer du colon. La methionine est un acide amine precurseur de la biosynthese des polyamines. Aussi, dans la troisieme partie du travail, nous avons voulu determiner si la supplementation de l'alimentation en methionine pouvait avoir un effet protecteur. Cependant nos resultats indiquent que la methionine en favorisant la biosynthese des polyamines a un effet promoteur dans la cancerogenese intestinale. Enfin, dans la derniere partie de ce travail, nous nous sommes interesses a la polyamine-oxydase (pao), enzyme impliquee dans la synthese de putrescine et de spermidine par la voie d'interconversion. Nos resultats montrent que lors d'une inhibition de l'activite de la pao, les effets cytotoxiques d'un substrat synthetique de cette enzyme sont fortements amplifies. Ces observations pourraient presenter un interet therapeutique dans la mesure ou l'activite de la pao est plus faible dans les cellules tumorales par rapport a celle mesuree dans les cellules normales.