Abstract FR:

L'anemie de fanconi (af) est une maladie genetique humaine rare caracterisee par une predisposition aux cancers. Les cellules de patients presentent une instabilite chromosomique et des anomalies dans la gestion des lesions induites par les agents pontants. Afin de mieux connaitre les mecanismes mutagenes operant dans les cellules humaines sur les monoadditions (ma) et les pontages interbrins (p) induits par ces composes genotoxiques, nous avons etudie la specificite mutagene des photolesions d'un agent pontant, le 4,5',8-trimethylpsoralene (tmp) dans les cellules normales en comparaison avec les cellules af de groupe de complementation d. L'approche experimentale est basee sur l'analyse des mutations au locus endogene de l'hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (hprt). Les lymphoblastes af sont plus sensibles que les cellules normales a l'effet cytotoxique des traitements qui conduisent a la formation de ma seules ou a la production d'un melange de ma et de p. Les frequences de mutations photoinduites par ces traitements au locus hprt sont plus faibles dans les cellules af que dans les cellules normales. Cette hypomutabilite des cellules af est associee a une preponderance de rearrangements. Dans les cellules humaines normales, le(s) processus mutagene(s) qui agit(ssent) sur les ma conduit(sent) uniquement a la formation de substitutions de bases ciblees aux sites de photolesions du tmp. Les mutations ponctuelles induites par un melange de ma et de p dans les cellules normales sont similaires a celles induites par les ma. Dans les cellules af, bien que la proportion de mutations ponctuelles est relativement faible, le type de substitutions de bases et leur distribution au niveau des sequences nucleotidiques sont les memes que ceux caracterises dans les cellules normales. Par ailleurs, une forte proportion de mutants spontanes af est due a l'absence du transcrit hprt, contrairement aux mutants derives des cellules normales pour lesquels l'arnm est present. L'ensemble de ces resultats suggere que la replication translesionnelle serait le mecanisme mutagene majeur agissant, principalement sur les ma, dans les cellules humaines normales, lorsque ma et p coexistent dans l'adn. Le gene af-d serait implique dans le controle de ce mecanisme mutagene