Abstract FR:

La protoporphyrie erytropoietique est une affection genetique rare de la voie de biosynthese de l'heme. Elle est caracterisee par un deficit en activite ferrochelatase responsable d'une accumulation de protoporphyrine ix et cliniquement d'une photosensibilite cutanee douloureuse. Les travaux presentes concernent : ̱la caracterisation des bases moleculaires de la ppe : le defaut moleculaire, dont 20 mutations nouvelles, a pu etre mis en evidence chez 29 des 33 sujets testes dans 33 familles d'europe de l'ouest par une approche technique couplant electrophorese en gradient de gel denaturant, sequencage direct de produits pcr et expression en systeme procaryote des mutations faux sens. Ce travail a egalement permis d'etablir une relation phenotype/genotype par l'association statistiquement significative entre les mutations dites allele nul et les complications hepatiques de la ppe. ̱l'etude du mode de transmission de la ppe qui est habituellement reconnu comme autosomique dominant avec une penetrance incomplete. L'analyse des activites enzymatiques fech mesurees chez les patients montre qu'elles sont inferieures aux 50% attendus dans l'hypothese ou la symptomatologie clinique ne releverait que de l'expression d'une haploinsuffisance allelique fech, ce qui suggere un mode de transmission plus complexe. En combinant une analyse de segregation de caracteres qualitatifs et quantitatifs dans 5 familles ppe et une etude d'association cas/temoins dans 39 familles ppe, nous avons pu demontrer : (i) que le genotype d'un malade ppe associe systematiquement un allele deletere et un variant allelique commun sous-exprime ; (ii) que les variants alleliques sous-exprimes sont fortement associes a un haplotype partiel -251g ivsi-23t ivs2a9