Abstract FR:

Les cytopathies mitochondriales sont un groupe de maladies graves de l'enfant et de l'adulte se caracterisant par un deficit fonctionnel de la chaine respiratoire mitochondriale. Les proteines assurant le fonctionnement de ce complexe multi-enzymatique sont codees soit par le genome nucleaire, soit par l'adn mitochondrial (adnmt). Des mutations de l'adnmt ou du genome nucleaire ont ete decrites dans ces cytopathies mitochondriales. De sorte que tous les modes de transmission sont possibles pour ces maladies. Nous avons etudie une famille, dans laquelle des deletions multiples de l'adnmt se transmettent vraisemblablement selon un mode autosomique dominant. La mise en evidence d'anomalies moleculaires du genome mitochondrial associees aux deletions suggere qu'un defaut dans un gene nucleaire implique dans la stabilite de l'adnmt pourrait etre a l'origine des alterations observees. Un gene candidat possible est un homologue du gene bacterien muts. Chez escherichia coli, la proteine muts appartient a un systeme de reparation des mesappariements de l'adn (systeme muthls). Une proteine homologue, identifiee chez saccharomyces cerevisiae, participe au maintien de l'integrite du genome mitochondrial chez la levure. Nous avons choisi une approche indirecte pour verifier s'il existe une proteine semblable chez les mammiferes. Nous avons construit un vecteur d'expression permettant l'importation de la proteine bacterienne muts dans les mitochondries de cellules de mammiferes. Nous avons observe, dans des cellules en culture exprimant muts et chez des souris transgeniques muts, des anomalies du genome mitochondrial. Il semble donc qu'un systeme de reparation de type muthls soit present dans les mitochondries de mammiferes. Parallelement, la recherche de nouveaux genes humains homologues de muts, nous a amene a identifier le gene hmsh4, qui code pour une proteine impliquee dans la recombinaison meiotique.