Abstract FR:

Mon travail de these a consiste a etudier la signalisation de la progression tumorale des cellules coliques induite par l'activation oncogenique de p21ras et pp60c-src. Pour cette etude, nous avons utilise la lignee de cellules coliques humaines caco-2, apres transfection avec le gene ha-ras humain mute (val 12) ou le moyen t du polyome (mtpy), un oncogene codant pour une proteine membranaire qui induit une activation constitutive de pp60c-src. Dans un premier temps, nous avons essaye d'approcher les mecanismes moleculaires conduisant a la deregulation de la proliferation par les oncoproteines p21ras et pp60c-src. Dans ce but, nous avons analyse l'effet de ces oncoproteines sur l'expression et la secretion d'igf-ii ainsi que le role, dans cet effet, de la proteine kinase c, une enzyme qui a ete montree etre surexprimee et se trouver sous une forme constitutivement active dans les cellules transfectees par les oncogenes. Nous avons mis en evidence que les oncoproteines p21ras et pp60c-src induisent une augmentation d'expression et de secretion d'igf-ii qui est responsable de l'activation constitutive des recepteurs des igfs de type 1, et par voie de consequence de l'augmentation du taux de proliferation des cellules transfectees par les oncogenes. Nous montrons par ailleurs que l'augmentation d'expression d'igf-ii par les oncoproteines p21ras et pp60c-src implique un mecanisme transcriptionnel dependant de la pkc et probablement du facteur de transcription sp1. Dans un deuxieme temps, nous avons aborde l'etude de l'effet des oncoproteines p21ras et pp60c-src sur la signalisation nucleaire et nous nous sommes focalises sur nf-b, un facteur de transcription qui joue un role dans de nombreuses fonctions cellulaires et qui a