Abstract FR:

Nous avons etudie un ensemble de maladies neurodegeneratives associees a des proteines contenant une sequence polyglutaminique excessivement longue, la plus frequente etant la choree de huntington. Le gain de fonction apporte par l'expansion polyglutaminique conduit a la formation d'agregats letaux pour les neurones. Pour expliquer cette agregation, nous avons postule que la transglutaminase pourrait catalyser la formation de polymeres stabilises par des liaisons (-glutamine) lysine entre les polyglutamines et des residus lysine de proteines neuronales. Nous avons montre que des peptides synthetiques contenant des motifs polyglutaminiques sont, in vitro, d'excellents substrats de la transglutaminase, et que leur reactivite augmente avec le nombre de residus glutamine. Ces peptides forment, in vitro, des agregats insolubles en presence de proteines cerebrales. Nous avons ensuite etudie les proprietes de substrat de l'huntingtine, proteine associee a la choree de huntington. Nous avons observe que l'huntingtine mutee est incorporee dans des polymeres de hauts poids moleculaires dans les tissus affectes, alors qu'elle reste monomerique dans les tissus sains. Nous avons montre que l'huntingtine est, in vitro, un substrat de la transglutaminase et que la constante de vitesse de la reaction augmente avec la longueur du motif polyglutaminique. La transglutaminase peut selectivement incorporer la forme mutee de l'huntingtine dans des polymeres de tres hauts poids moleculaires, reproduisant, in vitro, ce que l'on observe dans les tissus affectes. Les inhibiteurs de la transglutaminase bloquent la polymerisation de l'huntingtine. Comme la transglutaminase neuronale pourrait etre activee par les flux calciques accompagnant la conduction de l'influx nerveux, nous pensons que la formation de polymeres sous l'action de l'enzyme constitue l'etape initiale de la maladie.