Abstract FR:

Le cancer du sein est le cancer le plus frequent chez les femmes et affecte 10% d'entre elles au cours de leur vie. La plupart de ces cancers sont sporadiques. Neanmoins, environ 5% d'entre eux sont attribuables a la transmission autosomale dominante d'une predisposition genetique. L'heterogeneite des familles dans lesquelles apparait un exces de cancers du sein est le reflet d'une heterogeneite genetique. En effet, la responsabilite de mutations des genes brca1, brca2, p53 et du recepteur aux androgenes, dans le cancer du sein, est maintenant bien etablie. Le cancer de l'ovaire, quant a lui, est plus rare. Comme pour le cancer du sein, la plupart des cas sont sporadiques. Une faible fraction de ces cancers de l'ovaire, apparaissant souvent en association avec des cancers du sein dans des familles a risque, sont egalement attribuables a une predisposition genetique dont des mutations dans le gene brca1 sont principalement responsables. La finalite de mon projet de recherche etait, au depart, de cloner, par etude de genes candidats, le gene brca1 responsable du syndrome du cancer du sein et/ou de l'ovaire familial, localise en 17q21. Au cours de ce projet, l'etude d'une famille dans laquelle ce syndrome cosegrege avec la keratose palmoplantaire epidermolytique (kpp) a permis d'etablir, pour la premiere fois, la responsabilite de la keratine 9 dans la kpp. Par contre, la responsabilite de ce gene dans le syndrome du cancer du sein et/ou de l'ovaire familial a ete ecartee. Un autre gene candidat, le gene de la plakoglobine, a egalement fait l'objet d'une recherche d'alterations dans les familles de cancer du sein et/ou de l'ovaire, sans succes. Neanmoins, plusieurs donnees genetiques et biologiques suggerent l'implication de ce gene dans la tumorigenese mammaire. Le gene brca1 ayant ete clone en 1994 par une equipe americaine, nous avons recherche des mutations dans 20 familles ou la maladie est liee a ce gene. Des mutations ont ete detectees dans 17 familles; elles aboutissent, pour la plupart, a l'arret premature de la traduction. Une d'entre elles est originale : l'exon 17 du gene brca1 est delete, probablement par recombinaison homologue entre deux sequences alu situees de part et d'autre de celui-ci, dans les introns 16 et 17. Alors que l'implication du gene brca1 dans le cancer du sein et/ou de l'ovaire familial ne fait plus aucun doute, il reste de nombreuses donnees controversees. Bien que la plupart des auteurs s'accordent pour dire que la localisation de la proteine brca1 est nucleaire, certains la decrivent cytoplasmique. Les mutations du gene brca1 sont rares dans les cancers de l'ovaire sporadiques et absentes dans les cancers du sein sporadiques, mettant en doute son role de gene suppresseur de tumeur. Si brca1 joue un role dans le developpement d'une tumeur sporadique, il le fait donc indirectement. Certaines donnees, qui restent fortement a preciser, suggerent que brca1 serait un facteur de transcription. Il parait, neanmoins, evident qu'il soit implique dans le cycle cellulaire et la meiose.