Abstract FR:

Dans le but de définir les éléments moléculaires qui permettent aux toxines animales de lier les canaux KV1, nous nous sommes intéresses dans ce travail a l'interaction de deux toxines, la BGK, une toxine purifiée a partir d'une anémone de mer et l'-dendrotoxine (DTX), une toxine purifiée a partir du venin de mamba vert, avec deux canaux homotetrameriques kv1. 1 et KV1. 2. Dans une première partie, les sites fonctionnels par lesquels la BGK et la DTX lient les canaux homotetrameriques KV1. 1 et KV1. 2 ont été identifies. Les sites fonctionnels de la dtx sont très voisins et sont constitues des mêmes résidus en n-terminal de la toxine. Pour la BGK, les sites fonctionnels sont constitues de résidus communs et de résidus différemment impliques selon le sous-type de canal considère. En particulier, il a été montre que l'analogue BGK(F6a) est 300 fois plus affin pour KV1. 1 que pour KV1. 2. Dans une seconde partie, le profil pharmacologique de la BGK a été modifie afin d'obtenir un ligand plus sélectif pour un ou plusieurs canaux KV1. La substitution f6a a été introduite dans un analogue iodable de la BGK : la BGK (W5Y, Y26f). Il s'est avère que la BGK (W5y, F6a, Y26f) est plus sélective des sous-types de canaux kv1. 1 et kv1. 6 que des sous-types KV1. 2 et KV1. 3. De plus, ce radioligand lie une sous-population des récepteurs de la BGK(w5y, y26f). La 1 2 5iBGK(w5y, f6a, y26f), avec son profil de sélectivité unique, constitue ainsi un nouvel outil pharmacologique. Dans une troisième partie, pour mieux comprendre l'interaction des toxines avec les canaux kv1, un modèle structural BGK-KV1. 1 a été construit. En utilisant des contraintes de distances définies par les cycles de double mutations et en procédant a la modélisation de la région p du canal kv1. 1, a partir de la structure cristallographique d'un canal potassium bactérien KCSA (Doyle et al. , 1998), deux modèles structuraux de la BGK ont été construits. Dans ces deux modèles, la BGK se place sur deux sous-unités du canal et le résidu k25 de la toxine plonge dans le pore du canal. Le modèle structural BGK-kv1. 1 a été ensuite compare aux sites fonctionnels de la BGK et aux autres modèles toxines-canaux KV1. Ceci a permis d'émettre certaines propositions quant à l'interaction des toxines animales avec les canaux KV1.