Abstract FR:

Le diabete non insulino-dependant (dnid) affecte pres de 5% de la population occidentale. Sa pathogenie associe des anomalies de la reponse insulinosecretoire au glucose a une diminution de la sensibilite tissulaire a l'insuline. Facteurs d'environnement et facteurs genetiques sont etroitement associes a l'etiologie du dnid comme l'ont montre les etudes de jumeaux monozygotes. La gravite du dnid resulte de ses complications micro- et macro-angiopathiques et de la surmortalite des patients dnid par maladies cardiovasculaires. Le but de notre travail a consiste, dans une premiere partie, a localiser les genes impliques dans le developpement du dnid a debut tardif par la strategie de genetique inverse. Le recrutement de 392 familles multiplex de dnid nous ont permis de realiser les differents types d'analyse genetique, parametriques ou non parametriques, qu'il est necessaire de combiner pour localiser les genes responsables du dnid. Trois strategies complementaires ont ete suivies : 1) l'approche gene candidat permet d'etudier le role de genes possiblement impliques dans la pathogenie de la maladie. L'etude de 23 genes candidats dont le gene de la glucokinase, implique dans le developpement d'une forme particuliere de diabete non insulino-dependant survenant chez le sujet jeune ou mody, a montre qu'ils n'etaient pas des genes majeurs de la forme commune du dnid. Il est cependant possible que deux d'entre eux, le gene codant pour le recepteur b a la cholecystokinine (cckbr) et le gene rad (ras associated with diabetes) puissent jouer un role dans la susceptibilite au diabete. 2) l'approche region candidate permet de tester, a l'aide de marqueurs anonymes, des regions genomiques qui sont considerees comme susceptible de contenir un gene du dnid. Ainsi, le 3#e#m#e gene du mody situe sur le chromosome 12q a donne des resultats negatifs dans le dnid a debut tardif. 3) l'approche au hasard consiste a explorer systematiquement le genome a l'aide de marqueurs anonymes. 80 marqueurs ont ete ainsi etudies dans nos familles de dnid. Une indication de liaison genetique a ete retrouvee dans trois regions. Dans une deuxieme partie de ce travail, nous nous sommes interesses a l'hypertension arterielle qui est presente dans environ 50% de nos famille diabetiques. L'etude de genes candidats du systeme renine-angiotensine n'a pas permis de mettre en evidence de liaison ou d'association entre ces genes et l'hypertension associee au dnid, dans nos familles francaise de diabetiques. Ainsi, par ce travail, nous esperons avoir contribue a une meilleure comprehension des mecanismes physiopathologiques du diabete, ainsi que de ses complications.