Abstract FR:

La topoisomerase ii (topo ii) etant intimement associee a la division et a la proliferation cellulaire, nous avons etudie les variations de son activite en presence et en absence de m-amsa au cours du cycle cellulaire, dans une lignee humaine de cancer du sein (calc18). La topo ii est plus fortement retenue dans les noyaux des cellules traitees par la drogue au debut de la phase s que dans les cellules non traitees. Ce phenomene n'est pas observe dans les autres phases du cycle cellulaire. La cytotoxicite du m-amsa est aussi la plus forte au debut de la phase s. Nous avons egalement etabli une sous-lignee resistante au m-amsa (calc18/amsa). La resistance a la drogue est stable. La lignee est aussi resistante a d'autres inhibiteurs de la topo ii avec une diminution quantitative de l'enzyme (activite in vitro, arnm, proteines) et une augmentation du taux de topo i et de glutathione s transferase acide (gst: une enzyme de detoxification). Nous n'avons decele ni amplification, ni mutation, ni rearrangement des genes topo i, topo ii et gst. Il est necessaire d'utiliser deux fois plus de m-amsa dans les cellules resistantes pour obtenir la meme cytotoxicite et le meme taux de clivage induit in vito par le m-amsa. Nous avons enfin etudie le clivage de l'oncogene c-mys dans plusieurs lignees tumorales humaines d'origine diverse, traitees par le m-amsa. Le taux de clivage est plus eleve dans les cellules qui presentent une forte expression du gene c-myc et/ou une activite topo ii importante