Abstract FR:

La maladie d'alzheimer est une maladie neurodegenerative caracterise par une atrophie cerebrale liee a une perte neuronale. Les traitements symptomatiques de cette maladie reposent sur l'hypothese cholinergique impliquant notamment l'activation des recepteurs muscariniques m1 par des agonistes. Des etudes de relation structure-activite ainsi que des travaux de modelisation moleculaire anterieurs avaient ete realises au laboratoire au depart de la minaprine, une 3-aminopyridazine. Le docking du sr96406 genere deux conformeres interagissant chacun par son hydroxyle avec deux acides amines differents du recepteur muscarinique m1, une glutamine ou une threonine. Afin de determiner le residu implique dans cette interaction, nous avons rigidifie dans un premier temps les deux systemes aromatiques de nos molecules, le phenyle et la pyridazine, par un pont methylenique de longueur variable en generant des pyridazines tricycliques. Avec la meilleure contrainte selectionnee suite aux resultats pharmacologiques et de modelisation moleculaire, nous avons poursuivi notre etude en substituant successivement les positions du phenyle par un groupement hydroxyle. (chaque position necessitant une strategie de synthese differente) les resultats pharmacologiques completes par des travaux de modelisation moleculaire tendent a penser que le residu implique dans l'interaction avec l'hydroxyle de nos molecules serait la threonine 501. Une autre serie de molecules contraintes a egalement ete synthetisee, a savoir des imidazo1,2-bpyridazines substituees en position 2 ou 3. Les essais pharmacologiques ont montre qu'une telle rigidite n'ameliorait pas l'affinite de nos molecules. Il reste a present a verifier le caractere agoniste de nos molecules et a augmenter leur selectivite.