Abstract FR:

Les encephalopathies subaigues spongiformes transmissibles (esst) sont des maladies neurodegeneratives fatales provoquees par des agents transmissibles non conventionnels (atnc) encore appeles prions, qui n'ont toujours pas ete identifies. Elles se caracterisent sur le plan moleculaire par l'accumulation dans le systeme nerveux central d'une isoforme anormale d'une proteine de l'hote, resistante aux proteases, la prp (proteine du prion). Ces maladies posent desormais un probleme majeur de sante publique. En effet, depuis l'apparition de l'encephalopathie bovine spongiforme (esb) au royaume-uni en 1986, environ 150. 000 vaches ont ete abattues: il est actuellement impossible d'evaluer avec precision le risque de transmission a l'homme de l'agent bovin, et donc le danger potentiel de medicaments incluant des derives bovins. Par ailleurs, un second probleme de sante publique est lie a la contamination de lots d'hormone de croissance (gh) extractive par ces agents. En france, plus de 30 enfants ou jeunes adultes ont developpe une maladie de creutzfeld-jakob (mcj) iatrogene et pres de 1000 ont recu des lots d'hormone de croissance potentiellement contamines. Nous avons etabli que l'igf-1, le principal effecteur de la gh, augmentait in vitro l'expression du gene de la prp, responsable de la susceptibilite aux atnc. L'etude regionale de la prp pathologique (prpres), que nous avons realisee chez ces patients contamines par voie peripherique, suggere le developpement de souches particulieres de virulence inconnue. Par ailleurs, nous avons etudie, grace au modele des souris scid, l'implication du systeme immunitaire dans la physiopathologie des stades precoces de la maladie lors d'une infection peripherique: l'etablissement d'une replication peripherique precoce et persistante permettrait aux atnc d'augmenter la probabilite d'atteindre leurs cibles nerveuses. Les mecanismes physiopathologiques de l'atteinte du systeme nerveux central ont ete abordes en comparant de facon cinetique deux modeles experimentaux murins (esb et tremblante): cette etude nous a permis de distinguer les mecanismes communs, lies a l'accumulation de la prpres, des mecanismes specifiques de souche qui sembleraient lies a une information propre a l'agent, modulant l'interaction de la prpres avec les differentes populations cellulaires du systeme nerveux central. Enfin, une approche de la nature des atnc a ete effectuee en etudiant la prpres lors des passages precoces de l'esb chez la souris: des souches particulieres d'atnc, se repliquant en l'absence de prpres detectable, ont ete detectees de facon transitoire. Ces souches sont labiles et mutent en souches produisant de grandes quantites de prpres au cours des passages chez la souris c57bl/6. Ces resultats suggerent pour la prpres un role de facteur de virulence et remettent en cause l'hypothese du prion selon laquelle la prpres serait le seul constituant des atnc