Abstract FR:

Les maladies degeneratives du systeme neuromusculaire sont caracterisees par la mort pathologique d'un des elements de l'unite motrice. Parmi ces maladies, l'atteinte selective d'origine genetique des neurones moteurs de la moelle epiniere et du bulbe definit le groupe des amyotrophies spinales (as). Malgre les recents progres de la genetique moleculaire, l'etiopathogenie de la degenerescence cellulaire demeure incertaine et aucune therapeutique n'est connue. Les modeles animaux constituent un moyen d'approcher le mecanisme de la degenerescence et d'evaluer des strategies therapeutiques. Neanmoins, la valeur des informations fournies par un modele est dependante de degre de similarite phenotypique et genotypique avec la maladie humaine. Une dizaine de modeles spontanes d'as sont actuellement connus, tous presentent des analogies phenotypiques sans homologie genotypique. L'analyse des produits de leurs genes devrait permettre d'apprehender les mecanismes de la mort cellulaire pathologique. A ce titre, il est important de developper de nouveaux modeles genetiques. Le but de ce travail est de contribuer a la caracterisation phenotypique de nouveaux modeles animaux d'amyotrophie spinale et de montrer leur valeur heuristique. Dans cet esprit, nous discutons le diagnostic de deux mutations spontanees affectant le systeme neuromusculaire chez le chien et la souris. Dans une premiere partie, nous avons etudie une maladie canine autosomique recessive responsable d'une amyotrophie progressive avec hyporeflexie tendineuse sans deficit sensitif, evoquant le diagnostic clinique d'une amyotrophie spinale. Mais l'evolution de la maladie montre que cette affection doit etre consideree comme une myopathie centronucleaire. Ainsi, nous montrons que la pertinence du modele est determinee par la precision de l'analyse phenotypique. Dans la seconde partie de notre travail, nous avons etudie la mutation murine muscle deficient, responsable d'une atrophie musculaire avec ankylose. La degenerescence vacuolaire selective des motoneurones medullaires et bulbaires indique que cette affection est une amyotrophie spinale. La comparaison avec la maladie humaine et les autres modeles animaux montre qu'en depit d'un determinisme genetique different, la mort motoneuronale pathologique, genetiquement programmee, presente une identite de reactions biologiques. Au cours de ce travail, nous avons decrit deux nouveaux modeles animaux de maladies neuromusculaires genetiques. L'un est un modele canin de myopathie centronucleaire dont les donnees genetiques et phenotypiques pourraient contribuer a eclaircir la genetique et la pathogenie de la maladie humaine. Le second est un modele murin d'as, il devrait permettre d'apprehender un mecanisme de degenerescence, d'etudier l'implication du produit des genes recemment clones dans la mort motoneuronale, voir de decrire de nouveaux genes et de tenter des essais therapeutiques