Abstract FR:

Le locus mts comporte deux genes : mts1/ink4a/arf et mts2/ink4b. Le gene mts1 a la particularite de posseder deux promoteurs alternatifs p et p qui donnent naissance a des transcrits comportant un premier exon distinct suivi de deux exons communs traduits dans un cadre different. Les proteines issues de ce gene, p16ink4a et p14arf jouent un role important dans la regulation des proteines rb et p53. Le gene mts1 est delete de facon homozygote dans pres de 60% des leucemies aigues lymphoblastiques t (lal-t). L'analyse fine de cas de lal-t possedant des rearrangements a l'interieur du locus a permis de mettre en evidence une dispersion non aleatoire des points de cassure. L'etude de ces points de cassure nous a permis de demontrer qu'une activite illegitime de la recombinaison v(d)j peut etre responsable des alterations du locus mts dans les lal-t. Nous avons ensuite montre que ces rearrangements ciblent plus particulierement les exons codant p14arf et que cette proteine, comme p16ink4a, constitue une cible fonctionnelle des alterations genetiques du locus. Nous avons egalement mis en evidence que le gene mts2, souvent epargne par les deletions, constitue une cible des alterations epigenetiques du locus. Nous nous sommes ensuite interesse a la place de l'inactivation du gene mts1 au cours de l'oncogenese des cellules t immatures a l'origine des lal-t. Nous avons montre qu'une surexpression des transcrits mts1 peut etre acquise au cours de l'oncogenese. Nous avons donc cherche a savoir quels avantages selectifs pouvait apporter la perte de l'expression des produits du gene mts1. L'etude de souris transgeniques a mis en evidence que la surexpression de p16ink4a ciblee dans le thymus conduit a un arret de la proliferation et a une apoptose des cellules t.