Abstract FR:

L'objectif principal de cette these etait de developper des radioligands dans le but d'une quantification in vivo des recepteurs serotoninergiques de type 5-ht#2#a et 5-ht#3. Ainsi, dans une premiere etape, nous avons entrepris l'etude de la pharmacocinetique sanguine, du metabolisme, de la distribution tissulaire et intracerebrale, ainsi que des caracteristiques de liaison in vivo de deux antagonistes des recepteurs 5-ht#2#a, (le #1#8frp62203 et le #1#1c-x), et de deux agonistes partiels des recepteurs 5-ht#3 (le #1#1cs21007 et le #1#8fmr18445). En ce qui concerne les radioligands marqueurs des recepteurs 5-ht#2#a, l'ensemble des etudes ont ete realisees chez le rongeur. Le #1#8frp62203 presente toutes les caracteristiques requises pour l'etude en tomographie par emission de positons (tep) des recepteurs 5-ht#2#a. En effet, un passage suffisant de la barriere hemato-encephalique et une faible liaison non-specifique, ainsi qu'une distribution regionale du radiotraceur similaire a la repartition des recepteurs 5-ht#2#a du systeme nerveux central (snc) sont des arguments permettant de valider cette molecule pour une utilisation en tep. Concernant l'etude des caracteristiques de liaison du #1#1c-x, nos resultats ont montre, a l'aide d'une analyse autoradiographique utilisant le systeme phosphorimageur, que ce radiotraceur ne presentait pas les proprietes fondamentales pour une exploitation optimale in vivo ; les etudes de presaturation n'ont jamais rendu compte de l'existence d'une liaison specifique ce, meme au sein du cortex frontal connu pour etre enrichi en recepteurs 5-ht#2#a. Les etudes des ligands 5-ht#3 ont ete entreprises chez le rongeur et le primate non humain, respectivement par autoradiographie quantitative et tep. Nos resultats ont montre que, malgre une bonne penetration de la barriere-hemato-encephalique, ces radiotraceurs n'etaient pas adaptes pour la visualisation et la quantification des recepteurs 5-ht#3. Une liaison non-specifique trop elevee semble etre la raison principale de cet echec. La concentration des recepteurs 5-ht#3 est tres faible au niveau du snc ; aussi, l'apparente bonne affinite (1 nm) de ces composes semblerait loin d'etre suffisante pour la detection d'une liaison specifique a l'aide de ces radiotraceurs.